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Généralités
1. L'épidémiologie
Les cancers bronchiques représentent la 1ère cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés ; ils sont responsables de 16% des décès liés à un cancer. En France, l'incidence en est de 25 000 nouveaux cas par an, avec un sex-ratio de 4 hommes pour 1 femme.
Le tabac est responsable de plus de 80% des cancers bronchiques. Même un tabagisme passif multiplie le risque par 1,35. Une cause professionnelle peut être attribuée à 10 ou 15% des cancers bronchiques ; l'exposition à
l'amiante est celle la plus souvent reconnue.
2. L'anatomopathologie
On distingue deux types principaux de cancers
bronchiques :-les carcinomes bronchiques non à petites cellules comptent pour 80 à 90% des cancers bronchiques (leur incidence est en hausse, notamment chez les femmes) ;
-les carcinomes bronchiques à petites cellules comptent pour 10 à 20% (leur incidence est en baisse).Les carcinomes non à petites cellules sont eux-mêmes subdivisés en trois sous-types principaux : les adénocarcinomes, les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes indifférenciés à grandes cellules (avec parfois une différenciation neuro-endocrine).
3. Le bilan
Le bilan de la tumeur primitive et des aires ganglionnaires repose sur le scanner thoracique. Quand une intervention chirurgicale est envisageable,
il est recommandé que tout ganglion médiastinal supérieur à 1 cm pouvant modifier la procédure thérapeutique soit biopsié. La méthode adéquate,
médiastinoscopie, thoracoscopie ou biopsie transbronchique, voire thoracotomie, dépend du siège des ganglions. Il est probable qu'à l'avenir la tomographie à émission de positons (TEP) contribuera à réduire davantage le nombre de thoracotomies inutiles.
Tout épanchement pleural doit être prélevé pour analyse cytologique.
Le bilan d'extension à distance comprend systématiquement un scanner du foie et des surrénales et une imagerie du cerveau. La découverte d'une tumeur isolée dans le foie ou dans une surrénale doit conduire à une biopsie pour éliminer une métastase quand une intervention chirurgicale thoracique à visée curatrice est par ailleurs envisageable. Actuellement, la réalisation d'un Pet Scan semble une procédure de choix dans cette
situation.
La scintigraphie osseuse, systématique pour certains du fait de sa faible spécificité, doit, pour d'autres, n'être faite qu'en cas de douleurs osseuses.
4. La classification
La classification TNM s'applique à tous les types anatomopathologiques de cancers bronchiques. Mise à jour en 1997, elle est fondée sur le pronostic, plus précisément sur la survie globale.
Définis en fonction du TNM, les stades sont fondés sur des critères pronostiques mais restent imparfaits en raison de l'hétérogénéité au sein d'un même stade.
5. Stades et pronostic des cancers non à petites cellules
Fréquence Survie à 5 ans Stade I 25 % IA : T1N0M0 60 % IB : T2N0M0 38 % Stade II 10 % IIA : T1N1M0 24 % IIB : T2N1M0
T3N0M023 % Stade III 35 % IIIA : T3N1M0
T1-3N2M010 % IIIB : T4N0-2M0
T1-4N3M05% Stade IV 30% 0%
(médiane
de survie :
7-9 mois)
Les moyens thérapeutiques des cancers bronchiques non à petites cellules
1. La chirurgie
Selon le siège de la tumeur et son extension, le chirurgien réalise une lobectomie, une bilobectomie ou une pneumonectomie. Un curage médiastinal homolatéral y est associé, même si son étendue est controversée. La mortalité post-opératoire immédiate, classiquement de l'ordre de 3 à 5%, tend à diminuer.
Chez des patients d'une opérabilité limite, une segmentectomie, voire une résection atypique (“wedge resection”) peuvent être discutées (avec des résultats inférieurs aux procédures classiques).
2. La radiothérapie
Une radiothérapie exclusive à visée curative ne devrait pas délivrer moins de 60 Gy dans la tumeur primitive, ses extensions et les aires ganglionnaires hilaires et médiastinales homolatérales. Le volume cible comprend pour 40 à
45 Gy les deux creux sus-claviculaires en cas de tumeur supérieure.
A titre adjuvant, la radiothérapie délivre 45 Gy dans le médiastin.
La radiothérapie conformationnelle permet de réduire l'incidence des effets secondaires tardifs, et d'augmenter la dose au volume tumoral jusqu'à
65-70 Gy. Le bénéfice d'une augmentation de dose est à l'étude.
3. La chimiothérapie
Les médicaments considérés comme actifs dans les cancers non à petites cellules sont le cisplatine et le carboplatine, l'ifosfamide, la mitomycine C, la vinorelbine, le paclitaxel et le docetaxel, la gemcitabine et le permetrexed.
La référence reste une association de deux médicaments, rarement trois, avec en principe un platine.
Les indications thérapeutiques des cancers bronchiques non à petites cellules
1. Stades I, II et IIIA (N1)
L'exérèse chirurgicale est le traitement de choix. Cependant, moins de 50% des patients sont opérables du point de vue de leur état général. Chez les patients atteints à un stade I ou II qui ont une contre-indication à l'intervention chirurgicale, le traitement de référence est la radiothérapie. Néanmoins, les associations chimioradiothérapiques, surtout concomitantes, sont toujours plus efficaces que la radiothérapie seule.
Dans les formes opérables, une chimiothérapie néoadjuvante pré-opératoire, ou adjuvante post-opératoire, n'est pas un standard, et ne devrait être administrée que dans le cadre d'essais cliniques. Sont à l'étude les associations du cisplatine avec la vinorelbine, le paclitaxel ou la gemcitabine.
La radiothérapie adjuvante post-opératoire n'est pas non plus un standard.
Si la résection chirurgicale est incomplète, elle paraît légitime, dans le but de diminuer le risque de progression locale. En cas de résection complète, les données de la littérature sont contradictoires : la radiothérapie
est inutile, voire délétère pour certains, et efficace en terme de contrôle local pour le pN2 pour les autres.
La chimiothérapie adjuvante avec un doublet comportant du cisplatine (300 à 400 mg/m2 au total) 3 à 4, cures permet un bénéfice absolu de 4,1% en survie et de 5% en survie sans maladie.
2. Stade IIIA (N2) et certains T4N0 potentiellement résécable et opérable :
La chirurgie doit être systématiquement discutée, parfois après traitement d'induction le plus souvent une chimiothérapie. Sont considérées
comme non résécables après éventuellementmédiastinoscopie :-atteinte N2 sous aortique
-atteinte N2 droite Bulky
-atteinte N3
-épanchement pleural positifLes patients opérés reçoivent le plus souvent une radiothérapie post-opératoire, parfois sensibilisée par une chimiothérapie concomitante selon les données anatomopathologiques (en particulier pour les résections R1
ou R2). En l'absence de chimiothérapie néoadjuvante, une chimiothérapie adjuvante semble indiquée.
3. Stade III non extirpables et stade I-II non opérables (après vérification du statut non métastatique).
La chimiothérapie (2-3 cycles) suivie de radiothérapie (chimioradiothérapie séquentielle) augmente la survie à 2 ans de 4 à 10%, essentiellement en retardant l'apparition des métastases.
Cependant, la chimioradiothérapie concomitante est supérieure à la radiochimiothérapie séquentielle en améliorant le contrôle local et en retardant
l'apparition des métastases.
La radiothérapie bifractionnée, plus ou moins accélérée, est supérieure à la radiothérapie. Mais l'adjonction d'une chimiothérapie concomitante
efface cet avantage en augmentant la toxicité des traitements bifractionnés.
La chimioradiothérapie concomitante peut être considérée comme un standard thérapeutique dont les modalités restent à définir :-Chimiothérapie d'induction seule à priori peu faisable et sans bénéficie.
-Chimiothérapie de consolidation probablement active mais peu faisable en cours d'évaluation.
-Association chimioradiothérapie concomitante. Les plus fréquemment utilisées :-VP 16-CDDP-RT (chimiothérapie pendant semaine 1 et 4 de la radiothérapie)
-Paclitaxel-Carbo-RT (chimiothérapie hebdomadaire)
-Docetaxel-Platine-RT (chimiothérapie hebdomadaire)
-Vinorelbine-Platine-RT (chimiothérapie semaine pendant 1 et 4 de la radiothérapie)
-Les modalités de la radiochimiothérapie concomitante restent en évaluation. Il est donc recommandé d'inclure les patients dans des protocoles d'étude.
-La chimiothérapie exclusive pour des formes non métastatiques n'est pas éthique sauf dans les formes non irradiables (fonction ventilatoire, volume cible incompatible avec une irradiation, épanchement pleural positif)
4. Stade IV
Le traitement de référence est une polychimiothérapie
comprenant du cisplatine. Aucune combinaison ne peut être reconnue comme significativement supérieure aux autres.
Néanmoins les nouvelles associations sans platine semblent donner des résultats équivalents. La chimiothérapie apporte un allongement de la survie de 10% à un an, un allongement de la médiane de survie de 1,5 mois et une amélioration de la qualité de vie.
L'apport des nouvelles molécules est important aussi bien chez les patients non prétraités (vinorelbine, gemcitabine et paclitaxel) que chez les patients prétraités (docetaxel, irinotécan).
Exemples de chimiothérapies de première ligne (patients non prétraités) :a) 1ère ligne :
Taux de réponse cisplatine-vinorelbine 25-30 % cisplatine-paclitaxel 26-44 % cisplatine-docetaxel 26-44 % cisplatine-gemcitabine 31-41 % carboplatine-paclitaxel 22-27 % La médiane de survie est comparable avec ces
différents régimes, variant de 8 à 10 mois.
b) 2ème ligne : seul le docetaxel monothérapie est validé.
c) Patient de plus de 70 ans et/ou PS = 2 : monothérapie gemcitabine ou vinorelbine.
Les carcinomes à petites cellules
Cette tumeur d'origine neuro-endocrine, favorisée par le tabagisme, représente 10 à 20%
des carcinomes bronchiques. Deux stades sont définis de façon pragmatique, en fonction
d'un critère de faisabilité thérapeutique : un stade localisé et un stade étendu.1. Stade localisé
On dit d'une tumeur qu'elle est à un stade limité quand elle peut être incluse en totalité dans un seul volume de radiothérapie. A cet effet, elle doit être confinée à un hémithorax et aux ganglions lymphatiques régionaux (médiastinaux,
hilaires homo-et controlatéraux, sus-claviculaires homolatéraux, voire controlatéraux pour certains).2. Stade étendu
Toute tumeur qui ne répond pas aux critères précédents est dite à un stade avancé, y compris une tumeur étendue à la plèvre homolatérale.
Avec un taux de survie globalement inférieur à 25% à 2 ans, le pronostic des cancers à petites cellules est grevé par :-des facteurs généraux liés au patient : indice de performance altéré, perte de poids, sexe masculin, âge dépassant 70 ans, intoxication tabagique ;
-le stade étendu de la tumeur ;
-des facteurs biologiques : augmentation des LDH, pancytopénie.Dans un cancer à petites cellules à un stade localisé, on peut espérer obtenir une survie de 2 ans avec une association de chimiothérapie
et radiothérapie ; une survie à long terme est rarement observée.
A un stade étendu, une survie de 2 ans est exceptionnelle.
Les moyens thérapeutiques des cancers bronchiques à petites cellules
1. La chimiothérapie
Les médicaments considérés comme actifs dans les cancers bronchiques à petites cellules sont le cisplatine et le carboplatine, l'étoposide.
L'irinotecan, le topotécan et la gemcitabine semblent également actifs. La référence est l'association de cisplatine et étoposide.
Dans les formes localisées, la chimiothérapie, le plus souvent de type VP16-platine, est concomitante à la radiothérapie (radiothérapie débutée précocément en principe dès le J1). Le nombre de cycles délivré reste discuté : en principe 4 cycles de VP16-platine, dont au moins 2 concomitants à la radiothérapie. La
chimiothérapie-radiothérapie alternée est de moins en moins utilisée.
2. La radiothérapie
Le volume cible thoracique comprend la tumeur et ses extensions, les aires ganglionnaires hilaires et médiastinales homolatérales, les aires médiastinales et hilaires controlatérales et les ganglions sus-claviculaires des deux
côtés. La dose administrée est variable entre 45 et 60 Gy selon un mode mono fractionné ; le bifractionnement de la radiothérapie est discutée.
L'irradiation cérébrale totale prophylactique en cas de rémission complète est un standard thérapeutique (modalités, doses, fractionnement discuté).
3. La chirurgie
Les indications d'une intervention chirurgicale sont marginales dans les cancers bronchiques à petites cellules.
Les indications thérapeutiques des cancers bronchiques à petites cellules
1. Stade localisé
Le traitement de référence est une chimioradiothérapie. Il existe des arguments pour privilégier une radiothérapie précoce et un schéma de radiothérapie-chimiothérapie alternée ou concomitante. Un schéma concomitant semble être plus efficace, mais au prix d'une plus grande toxicité.
Chez des patients en rémission complète à la fin de la chimioradiothérapie, une irradiation prophylactique cérébrale augmente la survie sans maladie et sans métastase cérébrale, et elle augmente la survie globale à 3 ans de 5,4%.
2. Stade étendu
Le traitement de référence est une polychimiothérapie de 6 mois.
Exemples de polychimiothérapies à un stade étendu :-EP (étoposide, cisplatine), PCAE (cisplatine, cyclophosphamide, adriamycine, étoposide) : taux de réponse : 60-80%
-CAV (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine) : taux de réponse 50-60%
-cisplatine-irinotécan (en évaluation).
