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Généralités
1. L'épidémiologie.
On appelle cancer métastatique de site primitif inconnu toute métastase histologiquement prouvée d'un cancer, alors que le site primitif de celui-ci n'est pas identifiable par les examens clinique, radiologiques ou biologiques usuels au moment du diagnostic. Les cancers de site primitif inconnu représentent 0,5% à 6,5% de l'ensemble des tumeurs malignes.
Dans 10 à 20 % de ces cas, la tumeur primitive est identifiée au cours du suivi du patient. Même à l'autopsie, la tumeur primitive reste introuvable dans 25% des cas. Dans 20 à 25% des cas, l'autopsie met à jour une tumeur pancréatique, et dans 20 % un carcinome primitif bronchique.
Les cancers de primitif inconnu surviennent vers 60 ans, et prédominent chez les hommes. Globalement la survie médiane est de 2 à 6 mois.
2. l'anatomopathologie
Le type histologique prédominant de loin est celui des adénocarcinome (ACUP, adenocarcinoma of unknown primary), parmi lesquels s'opposent schématiquement deux groupes: les adénocarcinomes bien ou moyennement différenciés d'une part (60%), et les adénocarcinomes et carcinomes peu différenciés et indifférenciés d'autre part (40%). Dans tel adénocarcinome bien ou moyennement différencié, des structures papillaires orientent vers un cancer de l'ovaire, dans tel autre des cellules en bagues à châton sont en faveur d'un cancer de l'estomac. Dans les cas indécis, ainsi que dans les cancers moins différenciés, une étude immunohistochimique s'impose. Certains marqueurs immunohistochimiques orientent plus particulièrement vers tel ou tel cancer primitif.
PSA et phosphatase acide prostatique >> cancer de prostate
récepteurs à l'estradiol ou à la progestérone >> cancer du sein
antigène leucocytaire commun >> lymphome
cytokératine et EMA (epithelial membrane antigen) >> carcinome
chromogranine, NSE (neuron-specific enolase),sérotonine, synaptophysine >> carcinome neuroendocrine
phosphatase alcaline placentaire, HCG, alpha-foetoprotéine >> carcinome embryonnaire
thyroglobuline >> carcinome de la thyroïde
protéine HMB-45 >> mélanome
vimentine >> sarcome mésenchymateux
desmine >> rhabdomyosarcome
facteur VIII >> angiosarcomeLa microscopie électronique peut également apporter une aide au diagnostic.
3. Le bilan initial
La recherche du cancer primitif doit passer avant tout par une examen clinique soigneux (aires ganglionnaires, touchers pelviens, thyroïde; seins ou testicules) et une relecture anatomopathologique de la biopsie révélatrice.
Les examens complémentaires suivants sont quasi systématiques :
a/ examens biologiques : numération-formule sanguine, ionogramme sanguin, créatininémie, bilan hépatique, ßHCG, aFP, et antigène spécifique de prostate (PSA) chez l'homme. Des biopsies systématiques de prostate sont réalisées quand le taux de PSA dépasse 20 ng/ml;
b/ examens radiologiques: radiographie pulmonaire, scanner abdominal et pelvien, mammographie.D'autres examens complémentaires sont demandés en fonction des résultats de ces premiers examens complémentaires, et de la localisation de la métastase ou des métastases (exploration colo-rectale en cas de métastase hépatique, fibroscopie brochique en cas de métastase cérébrale, par exemple). Un tel bilan permet d'identifier une tumeur primitive dans 20% des cas. Dans 79% de ces cancers primitifs identifiés, il s'agit d'un adénocarcinome (bronche: 15%; pancréas: 13%). Les 30% restants sont des lymphomes, sarcomes et mélanomes. Le pronostic des patients est meilleur quand la tumeur primitive a pu être identifiée à ce stade.
4. Le pronostic
Globalement la survie médiane d'un cancer de site primitif non retrouvé est de 2 à 10 mois.
Le traitement
Le traitement dépend essentiellement de la localisation des métastases et des résultats du bilan immunohistochimique. On distingue ainsi, comme entités d'utilité thérapeutique, les carcinoses péritonéales et les adénopathies axillaires métastatiques isolées chez les femmes, les carcinomes métastatiques d'origine prostatique probable chez les hommes, les tumeurs germinales extragonadiques, les tumeurs neuro-endocrines, et le cadre plus général des adénocarcinomes de primitif inconnu.
1. La carcinose péritonéale chez une femme
Le diagnostic de carcinome papillaire séreux (alors que les ovaires sont normaux) invite à traiter une carcinose péritonéale de la même façon qu'un cancer de l'ovaire. Le seul diagnostic différentiel est alors le mésothéliome papillaire, variante du mésothéliome épithélial.
Une cytoréduction chirurgicale optimale, suivie d'une chimiothérapie associant un dérivé du platine permet d'espérer une survie de l'ordre de 24 mois, comme dans un cancer de l'ovaire.
2. L'adénopathie axillaire métastatique isolée chez une femme
Quand il s'agit d'un adénocarcinome, qui est en fait le type histologique le plus fréquent dans l'aisselle, une adénopathie axillaire est considérée comme traduisant un cancer occulte du sein homolatéral. Le traitement associe localement un curage axillaire et une radiothérape du sein homolatéral. Le traitement adjuvant est adapté à l'âge de la patiente et au statut en récepteurs hormonaux de la tumeur.
3. Le carcinome métastatique d'origine prostatique probable
L'hypothèse d'un carcinome primitif prostatique est plausible quand le taux du PSA est élevé et que la tumeur est marquée au PSA en immunohistochimie. La présentation est souvent atypique: métastases pulmonaires, ganglionnaires, ou cérébrales, avec ou sans métastase osseuse. Des biopsies systématiques de la prostate s'imposent.
Le traitement est le blocage androgénique.
4. Le syndrome de tumeur germinale extra-gonadique
Les critères diagnostiques sont les suivants :
- sujet jeune, de moins de 50 ans,
- métastases ganglionnaires ou pulmonaires
- taux sérique élevé d'HCG (hormone chorionique gonadotrope) ou d'AFP (alpha-protéine)
- progression tumorale rapide.Avec une chimiothérapie de type BEP (bléomycine-étoposide-cisplatine), le taux de réponse complète est de 26%, et le taux de réponse objective de 63%. La survie actuarielle à 10 ans est de 16 % pour tous les cas confondus, mais de 62% pour les patients en réponse complète.
5. Les tumeurs neuro-endocrines
Le diagnostic de tumeur neuro-endocrine repose sur l'aspect morphologique associé à la positivité des réactions d'immunohistochimie (chromogranine, synaptophysine et sérotonine, neuron-specific enolase). Elle touche souvent un sujet jeune. Les sites métastatiques prédominants sont le médiastin, le rétropéritoine et les ganglions périphériques. La progression tumorale peut être rapide.
Avec une chimiothérapie combinant le cisplatine et l'étoposide, le taux de réponse complète est de 24%, et le taux de réponse objective de 72%. La survie sans progression est de 12% à 2 ans.
6. Les adénocarcinomes de primitif inconnu (ACUP)
En dehors des entités précédentes, le traitement d'un adénocarcinome de primitif non retrouvé n'a le plus souvent qu'une perspective palliative. Un grand nombre d'études publiées ont testé différents médicaments de chimiothérapie, seuls ou en association, principalement le 5-fluorouracile, la doxorubicine, le cyclophosphamide, le cisplatine, la mitomycine C, la vindésine et l'étoposide, le docétaxel. Les taux de réponse objective varient de 0 à 50%. La médiane de survie globale ne dépasse guère 11 mois.
En dehors de la réponse à la chimiothérapie, les facteurs de bon pronostic sont un bon indice de performance, un nombre faible de sites métastatiques, une localisation ganglionnaire, le type histologique neuroendocrine.
7. Les cancers épidermoides de primitif inconnu
L'orientation thérapeutique dépend du siège :
- Les adénopathies cervicales hautes sont traitées comme les cancers de la tête et du cou.
- Les ganglions cervicaux bas ou supraclaviculaires sont traités par chirurgie et radiothérapie en l'absence d'autre site tumoral. La chimiothérapie est discutée.
- Les ganglions inguinaux isolés sont traités également par chirurgie et radiothérapie, voire radio-chimiothérapie (comme un cancer du canal anal).