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Plan de l'étude :
Titre de l'étude
Essai de phase III de chimiothérapie par FOLFOX 4 ou par une succession FOLFOX 7 – FOLFIRI chez des malades ayant des métastases résécables d’origine colorectale - MIROX
Justification de l'étude
Survie 25 à 40 % à 5 ans après exérèse des métastases hépatiques
- Apparent bénéfice pour chimiothérapie intra-artérielle mais technique lourde
- Bas contrôle : FOLFOX 4 (supérieur au LV5FU2 en adjuvant stade III)
- Séquence FOLFOX 7 puis FOLFIRI afin de limiter le risque de résistance tumorale et d'éviter la toxicité neurologique limitante de l'oxaliplatine tout en maintenant une intensité de dose satisfaisante
- Potentialisation possible entre oxaliplatine et CPT11 : induction de lésions de l'ADN par l'oxaliplatine => activation des mécanismes de réparation , dont la topoisomérase I, puis inhibition topoisomérase I par le CPT11
Objectifs de l'étude
Principal :
- Survie sans récidive à 2 ans
Secondaires :
- Survie globale
- Survie des patients R0, survie des patients R1
- Taux de résections Ro, R1, R2
- Taux de réponses objectives (chimiothérapie débutée en pré-opératoire)
- Tolérance
- Qualité de vie
- Taux de complications post-opératoires
- Importance des transfusions lors de l'intervention
- Evaluation des paramètres pharmacogénétiques
Plan de l'étude
Essai de phase III randomisé, prospectif, ouvert, multicentrique
Traitements
Bras A : 12 cycles de FOLFOX 4 :
J1
H0-H2 : acide folinique 400 mg/m2 (si forme dl, 200 si forme l)
H0-H2 : oxaliplatine 85 mg/m²
H2 : 5FU bolus 400 mg/m2 en 15 mn
H2-H24 : 5FU continu 600 mg/m2
J2
H0-H2 : acide folinique 400 mg/m² (si forme dl, 200 si forme l)
H2 : 5FU bolus 400 mg/m2 en 15 mn
H2-H24 : 5FU continu 600 mg/m2 cycles administrés tous les 14 jours
Bras B : 6 cycles de FOLFOX 7 puis 6 cycles de FOLFIRI
FOLFOX 7 = LV5FU2 simplifié sans bolus de 5FU + oxaliplatine 130 mg/m2 entre H0 et H2
FOLFIRI = LV5FU2 simplifié + CPT 11 180 mg/m2 entre H0 et H2
cycles administrés tous les 14 jours
La randomisation peut-être réalisée :
- après l'exérèse (recommandé)
- avant l'exérèse, en particulier en cas de métastases synchrones. La chimiothérapie serait dans ce cas entreprise avant l'intervention chirurgicale. Par exemple si bras B : 4 FOLFOX avant l'intervention, 2 FOLFOX et 6 FOLFIRI après.
Les patients R2 seront sortis d'essai.
Population étudiée
Adénocarcinome colique ou rectal histologiquement prouvé
Métastases hépatiques résécables ou métastases pulmonaires isolées résécables
La radiofréquence est acceptée si le nombre de métastases est < 3 et le diamètre maximal des métastases < 35 mm
Indice de performance : OMS < 2
Fonctions hématologique, rénale et hépatique adéquates
Traitements antérieurs :
- Pas de chimiothérapie en situation métastatique
- chimiothérapie adjuvante (après exérèse de la tumeur primitive) acceptée si protocole FUFOL ou LV5FU2 si terminée depuis plus de 12 mois.
Stratifications à l'inclusion :
- Chimiothérapie débutée en pré-opératoire vs post-opératoire
- Score de Blumgart 0-1 vs 2-3 vs 4-5
- Type d'intervention réalisée ou envisagée : chirurgie seule vs radiofréquence +/- chirurgie
Nombre de patients
142 patients dans chaque bras, soit un total de 284 patients