ETUDE DE PHASE II-III RANDOMISEE DE STRATEGIE THERAPEUTIQUE ASSOCIANT L'ACIDE FOLINIQUE-5FU-OXALIPLATINE DANS LE CANCER COLORECTAL METASTATIQUE. OPTIMOX 2 – C02-2
- Les nouveaux schémas de chimiothérapie associant acide folinique (LV) – 5FU – irinotecan , ou LV – 5FU – oxaliplatine ainsi que les stratégies utilisant plusieurs lignes de traitement mènent à une amélioration de la survie chez les patients ayant un cancer colorectal avancé avec une survie globale médiane dépassant 21 mois (Tournigand, ASCO 2001).
- Le but principal de ce projet OPTIMOX 2 est d'évaluer une nouvelle stratégie avec des intervalles libres de chimiothérapie. Il apparaît important d'offrir aux patients ayant une amélioration de survie, et spécialement si de nouvelles drogues sont actives, une meilleure qualité de vie et un maintien sur le plan pharmaco-économie. Les intervalles libres de chimiothérapie chez les patients répondeurs à la chimiothérapie, représentent ainsi une option prometteuse en termes d'amélioration de la qualité de vie et de la pharmaco-économie. Le schéma de cette étude déterminera l'impact de l'association LV-5FU comme traitement de maintenance.
- L'étude OPTIMOX2 suit l'étude OPTIMOX1. Cette première étude évaluait l'impact sur le TDC « time of disease control » et la survie globale des patients, le nombre de lignes de traitement augmenté avec la réintroduction de l'oxaliplatine et un schéma comprenant de l'oxaliplatine à forte dose-intensité combiné à un schéma bimensuel LV5FU2 simplifié sans bolus (FOLFOX 7, Maindrault-Goebel, EJC 2001). Le schéma FOLFOX7 (6 cycles, suivi de 12 cycles de LV5FU2 simplifié puis à nouveau 6 cycles de FOLFOX 7 : stratégie OPTIMOX 1) comparé au FOLFOX4 comme chimiothérapie standard dans l'étude OPTIMOX 1, a pour résultats :
- un ratio thérapeutique favorable : taux de réponse 62% vs 58% et moins de neutropénie grade 3-4 : 21% vs 30% ou paresthésie 11% vs 15% ;
- plus d'avantages par rapport au coût-efficacité avec une chimiothérapie administrée en 1 jour au lieu de 2 jours.
- Ces données préliminaires permettent d'utiliser les schémas FOLFOX 7 et LV5FU2 simplifié comme bras contrôle pour cette nouvelle étude (André, ASCO 2003)
- Le taux de réponse n'est pas statistiquement différent entre FOLFOX 7 et FOLFOX 4 (62% vs 58%). Par conséquent , il n'est pas justifié de maintenir une forte dose d'oxaliplatine (130mg/m²) dans le schéma FOLFOX 7. Les résultats de l'étude Tournigand montrent que le schéma FOLFOX 6 (oxaliplatine 100mg/m²) permet d'obtenir un taux de réponse à 54% avec un taux de neutropénie à 44% (toxicité en relation avec le 5FU bolus) (Tournigand, JCO sous presse). L'étude de Maindrault-Goebel a montré l'importance de la dose-intensité de l'oxaliplatine (£85mg/m² vs >85mg/m²). Pour ces raisons, nous avons décidé d'optimiser ce schéma de traitement et nous utiliserons pour cette étude un schéma FOLFOX 7 modifié avec LV 400mg/m², 5FUc 3000mg/m² et oxaliplatine 100mg/m².
L'objectif primaire de l'étude est le « time of disease control (TDC) » pour évaluer la survie sans progression sur plusieurs lignes thérapeutiques.
Les objectifs secondaires sont :
- la survie globale
- le taux de réponse
- le taux de résection par chirurgie
- la tolérance et la qualité de vie
- la durée des intervalles libres de chimiothérapie
- pharmaco-économie
- pharmaco-génétique
- Adénocarcinome colo-rectal histologiquement prouvé
- Métastases mesurables (supérieure ou égale à 1 cm) ou évaluables
- Patients ne pouvant bénéficier d'une chirurgie carcinologique complète
- âge compris entre 18 et 80 ans
- Indice de performance (OMS) inférieur ou égal à 2
- neutrophiles supérieur ou égal à 1.5 109/l, plaquettes supérieures ou égales à 100 109/l, créatinine < 3 x limite normale supérieure (LNS), phosphatase alcaline< 5 x LNS
- Fonction cardiaque adéquate
- chimiothérapie adjuvante sans oxaliplatine autorisée si terminée depuis plus de 6 mois avant le diagnostic des métastases
- évaluation initiale < 3 semaines avant le traitement
- consentement éclairé signé
- absence de neuropathie périphérique sensorielle (grade NCI 0)
- Les évaluations du bilan initial doivent être réalisés avant l'inclusion : évaluation clinique et biologique pratiquée dans les 2 semaines précédant la première cure planifiée ; évaluation tumorale faite dans les 21 jours précédant la première cure planifiée.
- La 1ère administration du traitement protocolaire doit être planifiée dans les 7 jours suivant la date de la randomisation
FOLFOX7 modifié x 6 cycles
jour 1
H0 : oxaliplatine 100 mg/m² dans 250 ml glucose 5%, 2-h perfusion
H0 : LV 400 mg/m² (forme l + d, ou forme l 200mg/m²) dans 250 ml glucose 5% solution, 2-h perfusion
H + 2 : 5-FU continu 3000 mg/m², 46-h perfusion
J1 = J14
Cycles 1-6 et réintroduction pour 6 cycles après progression sous LV-5FU seul ou rechute après chirurgie
Schéma bimensuel simplifié
jour 1
H0 : LV 400 mg/m² (forme l + d, ou forme l 200mg/m²) dans 250 ml glucose 5% solution, 2-h perfusion
H + 2 : 5-FU bolus 400 mg/m²
H + 2 : 5-FU continu 3000 mg/m², 46-h perfusion
J1 = J14
A partir du cycle 7 jusqu'à progression
- Bras 2 (OPTIMOX 2):
FOLFOX7 modifié x 6 cycles
Puis,
- Répondeurs et stables : arrêt puis réintroduction avant que la progression atteigne la masse tumorale initiale ou en cas de symptôme.
Formule exacte pour anticiper le moment de réintroduction :
TMn=mesure tumorale à n évaluation(TMn)² / TMn-1
TMn)² / TMn-1< baseline, ne pas réintroduire
TMn)² / TMn-1> baseline, réintroduire le schéma FOLFOX 7 modifié
Dans les deux bras, seconde ligne :
En cas de progression sous FOLFOX ou neuropathie : FOLFIRI 3 ou schéma à base d'irinotécan.
- au bilan initial, après 4 cycles et 6 cycles de FOLFOX 7, puis tous les 3 mois ou bien tous les 6 cycles dans chaque bras
- examen clinique, ACE, scanners, QoL