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Plan de l'étude :
Titre de l'étude
ETUDE OUVERTE MULTICENTRIQUE, PHASE II, A UN BRAS, ANALYSANT L'IMPACT D'UN TRAITEMENT PAR L'EPOETIN BETA (NeoRecormon®) CHEZ LES PATIENTS PORTEURS D'UN CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES TRAITES PAR ASSOCIATION RADIO-CHIMIOTHERAPIE B 02
Promoteur et investigateur principal
- Gercor
- Pr Jean François Morère - BOBIGNY
Justification de l'étude
Le but de l'essai est d'essayer d'améliorer la réponse thérapeutique en obtenant une correction ou une prévention de l'anémie dès le début du traitement en essayant d'obtenir une hémoglobinémie au dessus de 13 ±1g/dL.
Plusieurs raisons conduisent à associer un traitement par NeoRecormon au traitement antitumoral.L'ANEMIE DANS LE CANCER A PETTES CELLULES :
L'anémie initiale ne paraît pas avoir été spécifiquement quantifiée chez les patients porteurs de carcinome pulmonaire à petites cellules mais on sait qu'elle est fréquente dès le diagnostic initial pour l'ensemble des cancers (38% environ dans les études globales) et qu'elle est liée à l'état général et au pronostic de la maladie. Sa prévalence est reconnue comme étant particulièrement élevée dans les tumeurs de l'ovaire et des bronches .On manque d'information par contre pour savoir si elle est un reflet du mauvais pronostic de la maladie ou si elle en est une des causes.Toutefois, les patients porteurs d'un carcinome à petites cellules ont souvent une dégradation de leur état général dès le début de leur maladie qui paraît conditionner leur devenir clinique et on peut penser que la correction ou la prévention de l'anémie dès le début du traitement peut contribuer à améliorer ou à maintenir leur condition générale pour leur permettre de mieux supporter les traitements. On sait que les chimiothérapies sont d'autant plus cytopéniantes qu'elles sont lourdement dosées, ce qui est le cas dans cette pathologie. De plus la radiothérapie thoracique intéresse un volume de tissu hématopoïétique non négligeable.Enfin les sels de platine sont réputés pour être fortement responsables d'anémie chimio-induite, ceci de façon proportionnelle à leur concentration plasmatique du fait de leur action médullaire propre mais aussi de leur toxicité rénale diminuant la production d'EPO endogène. On a constaté également que la chute de l'hémoglobine était plus précoce s'il existait une anémie de départ ce qui incite à la corriger préventivement.SON IMPACT SUR LA REPONSE TUMORALE :
Une meilleure tolérance hématologique est indiscutablement un facteur qui permettra de mieux respecter le programme thérapeutique et d'espérer une meilleure probabilité d'efficacité de celui-ci par le respect de la dose-intensité de la chimiothérapie et de la radiothérapie.Des travaux expérimentaux ont démontré que la radiosensibilité des cellules tumorales était conditionnée par leur oxygénation . Ceci a été démontré en clinique surtout pour les tumeurs du col utérin et ORL ou pour les sarcomes. Pour la chimiothérapie les données sont plus récentes tant in vitro qu'en clinique et peut-être moins bien établies mais on peut dire que si les explications sur les mécanismes de résistance clinique sont multiples et pas toujours bien établis : hypovascularisation , modification métaboliques ou d'expression génique ou même modification génomique et sélection clonale il apparaît bien une relation entre le taux d'hémoglobine et la réponse tumorale.CHOIX DES MOYENS DE CORRECTION :
Si l'on admet qu'il faut essayer de maintenir un objectif d'hémoglobinémie au dessus de 12g/dL, le choix des moyens pour la corriger va nous conduire rapidement à l'emploi de l'EPO car la transfusion hétérologue, si elle permet de corriger rapidement des chiffres et une symptomatologie parfois inquiétants, présente de nombreux inconvénients tant logistiques(disponibilité, coûts financiers et contraintes pour le patient, encombrement des moyens d ‘hospitalisation et surcharge de travail pour le personnel) que médicaux tels que les risques infectieux qu'il convient à nouveau de peser si l'on se place dans une optique curative, l'impact sur l'immunité qui peut conditionner le pronostic tumoral. Enfin la durée e vis des hématies transfusées étant relativement brève, il existe une certaine instabilité du taux d'hémoglobine.L' efficacité de L'EPO sur la correction de l'anémie est reconnue même si elle n'est pas totale puisqu'on estime que l'objectif d'augmentation (en général fixé à 2g/dL) de l'hémoglobinémie est atteint dans 70% des cas environ et la que réduction de la probabilité d'être transfusé est de 35%.
L'OBJECTIF D'HEMOGLOBINEMIE A ATTEINDRE :
Dans tous les cas on remarque qu'il faut atteindre un taux d'hémoglobine minimun de 11à12g/dL au moins pour obtenir une amélioration de la qualité de vie et des symptomes liés à l'anémie ainsi qu'une oxygénation tissulaire suffisante qui permet de restaurer une radiosensibilité satisfaisante. Un objectif de 12 à 13g/dL paraît donc adapté au but de l'étude.CHOIX POSOLOGIQUE :
Il est admis que l'efficacité du traitement est proportionnelle à la dose d'EPO administrée tant en terme de précocité de la réponse que de son intensité et cela justifie de moduler les doses initiales et en cours de chimiothérapie en fonction de l'hémoglobinémie.La gamme des Seringues Pré Remplies (PFS) de NéoRecormonâ de 10 000 et 30 000 UI paraît bien adaptée. Le stylo RECOPENâ n'a pas été retenu car paraissant d'un maniement un peu compliqué pour être introduit dans ce protocole où la durée de traitement est un peu courte par rapport à celle d'un insuffisant rénal qui a plus intérêt à apprendre les auto-administrations.De même il apparaît désormais que le choix d'une administration hebdomadaire de l'EPO alpha ou béta amène des résultats sensiblement équivalents par rapport à l'administration trois fois par semaine en simplifiant nettement la vie des patients et du personnel soignant.THERAPIE MARTIALE ASSOCIEE :
En raison de la fréquence des déficits en fer de causes variées dans les cancers il est prévu une supplémentation par fer IV administré à chaque cure de traitement. Avant le début de celle-ci un traitement oral peut être instauré en particulier si le délai avant la première cure de chimiothérapie est supérieur à une semaine et si le bilan biologique fait apparaître une carence.
Objectifs
Objectif principal :
Evaluation du taux de réponse tumorale complète
Objectifs secondaires :
Evaluation du taux de réponse tumorale global (complète et partielle)
Evaluation du temps jusqu'à progression ou décès
Evaluation du taux de réponse de l'hémoglobinémie
Evaluation des besoins transfusionnels
Evaluation de la qualité de vie
Shéma de l'étude
Essai de phase II ouvert, multicentrique, avec bénéfice individuel direct
Indication
Anémie chez les patients porteurs d'un cancer bronchique à petites cellules limité, traités par association Radio-Chimiothérapie
Traitement
Traitement à l'essai : NEORCORMON
La durée du traitement per NéoRecormon est de 12 à 16 semaines. Il doit être débuté si possible DEUX semaines avant le début de la chimiothérapie et se terminer TROIS semaines après la fin de celle-ci.Chimiothérapie :
Il est prévu 4 cycles de chimiothérapie associant du CIS PLATINE et VP 16 en cures ambulatoires de trois jours consécutifs répétées tous les 21 JOURS avec comme suit :- VP16 : 120 mg/m² à J1-J3en perfusion I.V.
- Cis Platine : 25 mg/m² à J1-J3 en perfusion I.V. d'une heure associé à une hyperhydratation de 3 litres par jour à débuter au moins 1 heure avant dans ce cas le patient aura débuté une hydratation orale la veille avec un litre de boisson éventuellement gazeuse.
Chaque cycle est renouvelé tous les 21 jours
Un PROTOCOLE ANTIEMETIQUE sera mis en place préventivement associant un SETRON oral ou I.V. et une corticothérapie sauf contre-indication.
Radiothérapie :
Elle sera débutée dans les 21 JOURS suivant le DEBUT du premier cycle de Chimiothérapie.
La dose délivrée sur ce volume initial sera de 45 Gy en 25 fractions de 1.8 Gy à raison de 5 séances hebdomadaires en 5 semaines consécutives, avec un complément de dose de 10 à 15 Gy
Radiothérapie de l'encéphale in toto, chez les patients en réponse complète
Critères de sélection
- Un examen clinique complet (histoire médicale, âge, taille, poids, description et mesure éventuelle des symptômes et signes tumoraux) associé à un questionnaire de qualité de vie liée à l'anémie FACT-An
- Une endoscopie bronchique avec biopsies
- Une radiographie de thorax
- Un scanner thoracique et abdominal supérieur en coupes jointives si possible spiralé
- Un scanner cérébral
- Une analyse scanner hépatique ou une échographie hépatique
- Une scintigraphie osseuse et des radiographies osseuses centrées si besoin
- Un bilan biologique avec :Hémogramme complet, dosage du fer sérique, de la transférrinémie , de la ferritinémie, ionogramme avec calcémie, protidémie, glycémie à jeun, marqueurs Neuron Specific Enolase (NSE)et LDH
- Sujet ayant délivré un consentement de participation écrit
- Sujet déterminé à participer à l'essai et à en respecter les impératifs
- Age compris entre 18 et 75 ans
- Indice de Performance OMS de 0 ou 1 avec une perte de poids inférieure à 10% du poids corporel total dans les 2 derniers mois précédant l'inclusion.
- Ayant une espérance de vie estimée de 3 mois au moins.
- Patient porteur d'un carcinome bronchique à petites cellules histologiquement prouvé avec si possible recherche de marqueurs tissulaires(chromogranine et synaptophysyine)
- La tumeur doit être classée de stade limité avec une extension locale confinée à un hémi-thorax, étendue éventuellement à la région sus claviculaire. L'atteinte des ganglions lymphatiques hilaires ou sus-claviculaires homolatéraux ou médiastinaux est possible mais pas celle des ganglions hilaires ou sus claviculaires controlatéraux.
- La présence d'un épanchement pleural uni- ou bi- latéral fait considérer la maladie comme non limitée sauf en cas d'épanchement réactionnel prouvé par ponction pleurale ou biopsie.
Durée de l'étude
La durée totale de l'essai est prévue sur 2 ans nécessitant un peu moins de 2 inclusions par mois en moyenne
Nombre de patients
42
Schéma de l'essai
Chimiothérapie : 9 semaines
Radiothérapie : 5 semaines à débuter dans les 21 jours suivant le premier cycleNeoRecormon - 14 à 16 semaines
NeoRecormon:
DOSE DE CHARGE: (minimum UNE semaine avant radiothérapie)
Pour les patients anémiques : Hb <12g/dL (Femme) et Hb< 13g/dL (Homme)Hémoglobine < 10 g/dL à la visite d'inclusion :
60 000 UI, 1 fois par semaine administré par 2 seringues pré remplies (PFS) de 30 000 UIHémoglobine > 10 g/dL à la visite d'inclusion :
30 000UI, 1 fois par semaine administré par 1 PFS de 30 000 UIL'OBJECTIF étant d'atteindre une Hémoglobine à 13+/-1 g/dL.
Pour les patients non anémiques :
Hémoglobine >13±1g/dl à la visite d' inclusion :
dose d'entretien de 10 000 UI 1 fois par semaine administrée par 1 PFS de 10 000 UIL'ADMINISTRATION sera faite par une infirmière.
DOSE D'ENTRETIEN: Pendant le reste de la phase de traitement,
Quand l'hémoglobine atteint 13 +/-1 g/dl:
Si dose de charge= 60 000 UI par semaine:
30 000 UI, 1 fois par semaine administré par 1 PFS de 30 000 UISi dose de charge = 30 000 UI par semaine
10 000 IU 1 fois par semaine administré par 1 PFS de 10 00 UISI L'HEMOGLOBINE CHUTE EN DESSOUS DE :
12 g/dL:30 000 UI, 1 fois par semaine administré par 1 PFS de 30 000 UI
10 g/dL:60 000 UI, 1 fois par semaine administré par 2 PFS de 30 000 UIFER: VENOFER: 100 mg en perfusion lors des chimiothérapies