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Généralités
1. L'épidémiologie
C'est le cancer le plus fréquent chez la femme.
Son incidence est de près de 40 000 nouveaux cas par an en France. L'incidence par tranche d'âge augmente progressivement à partir de 35 ans, et atteint son maximum à l'âge de 70 ans.Chez les hommes, le cancer du sein représente moins de 1% des cancers.
2. La classification anatomopathologique (OMS)
Tumeurs épithéliales non infiltrantes :
- carcinome canalaire in situ (CCIS), classé selon son grade et sa forme architecturale prédominante en CCIS micro-papillaire, cribriforme, solide, papillaire, et comédocarcinome
- carcinome lobulaire in situ (CLIS)Tumeurs épithéliales infiltrantes :
- carcinome canalaire micro-infiltrant
- carcinome canalaire infiltrant
- carcinome canalaire infiltrant, sans ou avec
composante intra-canalaire prédominante (> 75 %)
- carcinome lobulaire infiltrant
- carcinome mucineux (colloïde)
- carcinome médullaire
- carcinome tubuleuxAutres tumeurs rares mais non exceptionnelles nécessitant un avis spécialisé pluridisciplinaire obligatoire
-sarcomes du sein
-lymphomes du sein
-tumeur à petites cellules
-métastases intra-mammaires
3. La classification TNM-UICC (version retenue du 1er janvier 2003 ) :
Groupement par stades
- Stade I : T1 N0 M0
- Stade IIA : T1 N1 M0
- Stade IIB : T2 N0 M0, T2 N1 M0, T3 N0 M0
- Stade IIIA : T3 N1 M0, T1-3 N2 M0
- Stade IIIB T4 N0-3 M0, T1-4 N3 M0
- Stade IV : M1
5. Le pronostic :
5.1. Maladie non métastatique
En cas de maladie non métastatique, la survie sans récidive et la survie globale dépendent de nombreux facteurs dont les principaux sont :
- L'envahissement ganglionnaire histologique
et son degré (nombre de ganglions) ;
- la taille tumorale ;
- le grade tumoral (selon la classification de Scarff ;
Bloom ; Richardson et/ou Elston ; Ellis) ;
- l'âge au moment du diagnostic ;
- la positivité des récepteurs hormonaux (œstrogènes et/ou progestérone) sur la composante invasive de la tumeur.Ces paramètres sont donc ceux à connaître au minimum avant de poser l'indication d'un traitement adjuvant du cancer du sein. D'autres paramètres sont en cours d'évaluation (surexpression de HER2-neu ; uPA ; PAI…). Leur recherche systémique en phase non métastatique n'est pas retenue dans les conclusions de conférences de consensus (NIH ; St Gallen et EORTC). Toutefois, la recherche de la surexpression de HER2-neu peut être fortement recommandée du fait de la participation du groupe Gercor à des essais en situation non métastatique utilisant des thérapeutiques ciblées anti HER2-neu.
Le pronostic précis dépend donc en situation non métastatique de l'ensemble de ces paramètres. Il est situé, pour la survie sans récidive à 10 ans, entre 70% et 80% pour la population N-, et entre 20% et 60% pour la population N+. Une évaluation plus précise peut être obtenue après utilisation d'un logiciel informatique intégrant ces paramètres comme celui du MD ANDERSON.
5.2. Maladie métastatique
En cas de maladie métastatique, l'évaluation de l'espérance de vie est encore moins précise.
Les patientes sont considérées comme incurables mais, dans les séries historiques rétrospectives, il existe une sous population de longs survivants à plus de 20 ans de l'ordre de 10 % correspondant à des profils évolutifs particuliers :- délais de récidive longs après le traitement adjuvant ;
- métastases cutanées ou des parties molles voire osseuses sans atteinte hépatique, pulmonaire ou cérébrale ;
- métastases isolées au moment de la récidive (faible masse tumorale) ;
- chirurgie d'exérèse de métastase isolée possible ;
- cancers chimiosensibles ayant répondu de façon complète au moment de la reprise d'un traitement pour la récidive métastatique ;
- cancers hormonosensibles.Dans le cas de maladies poly-métastatiques,les médianes de survie sont classiquement de l'ordre de 2 ans en cas d'atteinte viscérale, ou de 4 ans en cas d'atteinte osseuse seule isolée.
Les méthodes thérapeutiques
1. La chirurgie
a. Chirurgie conservatrice :
- tumorectomie élargie (exérèse de la tumeur et de 1 à 2 cm de tissu avoisinant) ;
- quadrantectomie (exérèse de tout un quadrant, y compris les canaux galactophores situés entre la tumeur et le mamelon). L'incision directe en regard de la tumeur permet une exérèse complète et des recoupes en toute sécurité. Le chirurgien doit repérer la tumeur dans les trois dimensions de l'espace, ce qui permet de déterminer où doit porter la résection complémentaire en cas d'atteinte des berges. Une marge de sécurité d'au moins 1 mm doit être obtenue pour la composante invasive.
b. Chirurgie radicale :
Mastectomie radicale selon Patey : exérèse de toute la glande mammaire, en conservant les muscles pectoraux.
c. Exploration ganglionnaire axillaire :
Elle doit être systématique.
Le curage axillaire classique reste la méthode de référence pour toute lésion de plus de 2 cm, ou avec une atteinte ganglionnaire clinique, ou après chimiothérapie néoadjuvante : il doit emporter les ganglions de niveau I (en dessous du tendon du petit pectoral) et de niveau II (ganglions situés derrière le tendon du petit pectoral), et doit comporter au minimum 10 ganglions (6 admis dans certains essais thérapeutiques).
La détection du ganglion sentinelle est une technique validée dont l'indication porte uniquement sur les tumeurs de moins de 2 cm, sans atteinte ganglionnaire clinique ou radiologique suspectée et sans traitement médical anticancéreux systémique préalable. Cette technique doit être réalisée par un chirurgien ayant appris et validée sa propre maîtrise de la technique. Elle doit comporter idéalement une double détection du ganglion sentinelle au bleu et par méthode isotopique et doit faire pratiquer une recherche de micro métastases sur le ou les ganglions sentinelles prélevés en coloration classique et en immunohistochimie.
En cas de positivité du ou des ganglions sentinelles, la reprise chirurgicale avec réalisation d'un curage est systématiquement indiquée en dehors d'indications particulières émanant d'un essai thérapeutique auquel la patiente aurait accepté de participer.
2. La radiothérapie :
a. Technique
- énergie : classiquement des photons X d'un accélérateur linéaire de particules, de 6 à 8 MV ;
- séances de 2 à 2,5 Gy par jour (tous les faisceaux traités le même jour) ;
- dose totale : 45-50 Gy, prescrite selon ICRU au point de référence.
b. Volumes cibles (selon indications)
- sein en totalité, puis complément sur le volume tumoral initial par photons, électrons ou curiethérapie. Les doses sur le lit tumoral sont de 25 à 30 Gy en l'absence de chirurgie et de 10 à 15 Gy après tumorectomie ;
- paroi thoracique, et parfois complément de 10 Gy par des électrons sur la cicatrice ;
- aires ganglionnaires sus-et sous-claviculaires, et chaîne mammaire interne le cas échéant.
L'irradiation axillaire a de moins en moins d'indications.
3. La chimiothérapie :
a. Cytotoxiques actifs :
- les anthracyclines : doxorubicine et epirubicine (situation adjuvante) ; anthracyclines liposomales (situation métastatique) ;
- les alkylants : cyclophosphamide (situation adjuvante) ; ifosfamide (situation métastatique) ;
- les taxanes : docetaxel et paclitaxel (situation métastatique) et autres poisons du fuseau : vinorelbine (situation métastatique) ;
- les antimétabolites : 5FU et méthotrexate (situation adjuvante), capécitabine (situation métastatique)
- les alcaloïdes de la pervenche : vindésine et vincristine (situation métastatique);
- les agents intercalants : cisplatine (situation métastatique) ;
- les thérapeutiques ciblées : trastuzumab (situation métastatique).
b. Stratégie générale
En situation adjuvante les protocoles de référence (hors essais thérapeutiques) sont à base d'anthracyclines (poly-chimiothérapies). Le CMF n'a plus sa place. Celle des taxanes est en train de s'affirmer tant en adjuvant (BCIRG 001) qu'en néo-adjuvant (ABERDEEN).
En situation métastatique, l'utilisation de poly-chimiothérapies semble supérieure aux schémas séquentiels, essentiellement en survie sans progression. La supériorité des protocoles de poly-chimiothérapie en ce qui concerne la survie semble due à l'utilisation des taxanes, à l'association au trastuzumab pour les patientes présentant une hyper-expression de HER2-neu, ou à l'adjonction éventuelle de capécitabine au docetaxel. Aucune stratégie claire n'est cependant encore définie en dehors du fait qu'il faut utiliser des anthracyclines (hors récidives précoces après traitement adjuvant par anthracyclines), des taxanes, le trastuzumab chez les patientes avec surexpression de HER2-neu. Le 5-FU (ou
sa pro-drogue la capécitabine) ainsi que la vinorelbine sont également des agents importants. Trois lignes de chimiothérapie en situation métastatique
sont validées. Les taux de réponse s'échelonnent de 20 à 60 % en fonction de la ligne thérapeutique et des traitements ultérieurs administrés ainsi que des associations. En général, la durée médiane de réponse pour chaque ligne est d'environ 6 mois, et les taux de réponses complètes sont proches de 10 % avec un maximum de 19 % pour un essai associant le paclitaxel et la doxorubicine.
4. Les traitements anti hormonaux.
a. Médicaments et techniques
- Antiœstrogènes : tamoxifène 20 mg/j (situation adjuvante). Utilisable chez toutes les patientes quel que soit le statut ménopausique, sauf antécédent thrombo-embolique ;
- Antiaromatases non stéroïdiennes : anastrozole (situation adjuvante) et letrozole (situation métastatique). Utilisables uniquement chez les patientes ménopausées et plus volontiers chez les patientes HER2 Positif.
- Antiaromatases stéroïdiennes : exemestane (situation métastatique). Utilisable uniquement chez les patientes ménopausées.
- Antirécepteurs aux œstrogènes : fulvestrant (situation métastatique)
- Progestatifs de synthèse : acétate de médroxyprogestérone et acétate de mégestrol (situation métastatique). Utilisables chez toutes les patientes quel que soit le statut ménopausique.
- Castration (situation ,adjuvante), qui peut être :
- chirurgicale, par laparotomie ou cœlioscopie;
- radique, en réalisant 12 à 16 Gy en 4 à 8 fractions sur un petit pelvis, après avoir repéré la position des ovaires par échographie ;
- médicale, en utilisant les agonistes de la LH-RH (leuproréline et acétate de goséreline), d'administration mensuelle ou trimestrielle par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Cette méthode offre pour principal avantage sa réversibilité.
b. Stratégie générale.
Ce traitement n'est formellement indiqué qu'en présence d'un facteur prédictif de sensibilité aux thérapeutiques anti-hormonales que sont la présence de récepteurs hormonaux aux oestrogènes et/ou à la progestérone (> 10 % en détection immunohistochimique). Le bénéfice de ce type de traitement est directement proportionnel au niveau d'expression de ces récepteurs, inversement proportionnel à l'âge de la patiente et plus important pour la positivité des récepteurs à la progestérone (rarement positifs de façon isolée).
En situation adjuvante, seuls le tamoxifène (20 mg/j pendant 5 ans) et la castration (radicale ou chimique) ont été largement évalués. Le tamoxifène est le traitement standard, mais la place des antiaromatases, et plus particulièrement de l'anastrozole, s'affirmera dans un très proche avenir pour les patientes ménopausées. Par ailleurs, des arguments pré-cliniques forts évoquent une résistance plus marquée au tamoxifène des lésions avec
récepteurs hormonaux positifs et hyper-expression HER2-neu, amenant à envisager l'utilisation préférentielle des antiaromatases, même en situation adjuvante, pour les patientes ménopausées ayant des tumeurs avec les caractéristiques précédemment énoncées.En situation métastatique, la séquence thérapeutique antihormonale semble relativement bien établie en ce qui concerne l'efficacité sur la survie sans progression et le profil de tolérance (antiaromatases puis tamoxifène puis progestatifs). La place du fulvestrant reste à définir ainsi que les places respectives des différentes antiaromatases entre elles qui semblent avoir des niveaux d'efficacité très proches et des profils de tolérance légèrement différents. En général, le taux de réponse à un traitement antihormonal de première ligne est de 30 à 50 % en fonction de la population étudiée et plus particulièrement du site métastatique évalué (peau, poumon, plèvre, os). Chez les femmes non ménopausées, le taux de réponse d'une castration est d'environ 20 à 40 %.
La probabilité de réponse diminue pour les patientes de moins de 35 ans (20 %). La durée moyenne de ces réponses est de 9 à 12 mois.
Entre 30 à 50% des patientes répondeuses à une première ligne d'hormonothérapie vont répondre en deuxième ligne d'hormonothérapie.
En revanche, l'échec d'une première ligne d'hormonothérapie laisse prédire un taux de réponse à un traitement de deuxième ligne de moins de 10 %.
Les indications thérapeutiques
1. Les indications du traitement locorégional
a. Tumeur du sein résécables d'emblée :
Sont résécables d'emblée les tumeurs classées T1, T2, T3 et N0 ou N1. Il s'agit des tumeurs limitées au sein, sans atteinte cutanée, sans extension profonde au plan musculaire, sans adénopathie axillaire fixée, sans signe inflammatoire.
La chirurgie conservatrice première peut être proposée, sauf si la taille de la tumeur est > 3 cm ou si le rapport volume sein/volume tumoral ne le permet pas, si la tumeur est rétromamelonnaire et/ou multiple ou multifocale.
Dans le cas où une chirurgie conservatrice première ne peut être proposée chez une patiente refusant la mastectomie, un traitement médical premier à visée de chirurgie conservatrice secondaire est envisageable en cas de lésion non rétromamelonnaire ni multiple ou multifocale.La chirurgie conservatrice
Il s'agit d'une tumorectomie ou d'une quadrantectomie avec curage ganglionnaire. Si les marges sont envahies, une reprise ou une mastectomie s'impose.
La mastectomie
Il s'agit d'une mastectomie radicale selon Patey avec curage axillaire. Elle sera réalisée dans tous les cas où un traitement conservateur est impossible, et en particulier en cas de
tumeur multifocale (au moins 2 foyers non situés dans le même quadrant du sein, quelle que soit leur taille), inflammatoire ou qui atteint la plaque rétro-mamelonnaire.Radiothérapie du sein (+/-complément de dose
sur le lit tumoral) après traitement conservateur.Radiothérapie de la paroi thoracique après
mastectomie en cas de tumeur = 4cmRadiothérapie des aires ganglionnaires :
-N-: radiothérapie de la chaîne mammaire interne en cas de tumeur centrale et/ou interne
-N+: si envahissement ganglionnaire axillaire (théoriquement si > 3 ganglions envahis, selon les conférences du consensus de St Gallen et du NIH) : radiothérapie des aires sus-et sous-claviculaire et de la chaîne mammaire interne. L'irradiation du creux axillaire est de moins en moins réalisée car elle ne modifie pas le pronostic mais augmente la morbidité (lymphœdème)La radiothérapie sera réalisée :
- soit après la chimiothérapie,
- soit après la chirurgie en l'absence de chimiothérapie
b. Les tumeurs non résécables ou patientes non opérables d'emblée
Les tumeurs initialement classées T4 ou N2 ne sont pas résécables. Il s'agit de tumeurs avec atteinte cutanée, extension profonde au plan musculaire, signes inflammatoires ou adénopathie axillaire fixée. Il y a donc indication à un traitement médical premier.
Une chimiothérapie première précède l'intervention chirurgicale, conservatrice ou radicale sur le sein, dans la mesure où celle-ci est alors possible. Ce traitement doit toujours être débuté après réalisation de prélèvements anatomopathologiques (biopsies) afin de faire la preuve du cancer et de préciser ses caractéristiques biologiques, en particulier les facteurs pronostiques et prédictifs de réponse aux traitements.
Il n'existe pas d'indication validée à une exploration systématique des aires ganglionnaires axillaires avant chimiothérapie première.Le protocole de chimiothérapie est identique au protocole adjuvant (polychimiothérapie à base d'anthracycline de type FEC100 ou AC60). Le nombre de cures doit être au minimum de 6 (idéalement toutes en préopératoire afin d' évaluer la réponse histologique au traitement).
De nombreux résultats d'essais publiés ou présentés en congrès suggèrent la supériorité des schémas séquentiels avec anthracyclines et taxanes pour le taux de réponse complète histologique, suggérant que le schéma optimal
pourrait être 4 cycles d'aC60 suivi de 4 cycles de docetaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) ou de 4 cycles de paclitaxel (80 mg/m2/j à J1, J8, J15, J1=J28). Ces schémas sont connus mais non complètement validés
par la communauté, expliquant qu' il faille privilégier la participation à des protocoles de recherche clinique. La place de docetaxel s'affirme dans l'étude d'aberdeen (SABCS 03).En l'absence de réponse objective à l'examen histologique, une chimiothérapie post-opératoire de deuxième ligne est discutée et discutable car il n' existe pas de preuve de L'intérêt de L'adjonction d'un traitement adjuvant. Toutefois, les patientes ne doivent pas être sous-traitées et le nombre minimum de cures de chimiothérapies reçues doit être de 6. Par ailleurs, L'adjonction adjuvante d'un traitement antihormonal est systématique en cas de positivité des récepteurs hormonaux sur la lésion mammaire initialement biopsiée.
Une hormonothérapie première est proposée aux patientes ayant des lésions inaccessibles à un traitement conservateur, sans signes inflammatoires avec récepteurs hormonaux fortement positifs. Il s' agit le plus souvent de patientes ménopausées et plus âgées que
celles pour lesquelles une chimiothérapie première est indiquée.
L'hormonothérapie première sera préférée à une chimiothérapie, soit en cas de contre-indication à cette dernière, soit lors de lésions peu proliférantes.
Le choix de l'hormonothérapie se portera sur les antiaromatases chez les patientes ménopausées, et sur le tamoxifène chez les patientes non ménopausées (situation rare). Ce traitement, comme la chimiothérapie première, sera institué après des prélèvements en vue d'une analyse anatomopathologique, sans indication validée d'exploration ganglionnaire axillaire première. La durée du traitement est de 2 mois au minimum avant réévaluation clinique et radiologique.En l'absence de réponse objective à l'examen histologique, une chimiothérapie post-opératoire adjuvante doit être systématiquement discutée. Par ailleurs, la poursuite d'un traitement adjuvant antihormonal est systématique. Si la poursuite du même traitement antihormonal semble logique en cas de réponse majeure, il n' existe aucun élément dans la littérature permettant de suggérer qu' une modification thérapeutique par rapport au traitement antihormonal initial soit bénéfique en cas de réponse mineure ou de non réponse.
La chirurgie est indiquée systématiquement après le traitement médical premier. Son caractère radical ou conservateur dépendra des caractéristiques initiales de la lésion et des résultats du traitement médical.
Une radiothérapie locorégionale, selon les modalités décrites précédemment, est quasi systèmatiquement indiquée.
c. cas particulier des carcinomes non infiltrants
Carcinomes canalaires in situ (CCIS)
La décision thérapeutique est fonction :- du type de carcinome intracanalaire et du grade nucléaire,
- de la taille de la lésion,
- du désir de la patiente.CCIS étendu (> 5 cm)
- mastectomie
- curage ganglionnaire axillaire et mammaire interne optionnel (surtout si comédocarcinome)CCIS entre 2,5 et 5 cm
- tumorectomie large ou mastectomie simple
- pas de curage ganglionnaire (optionnel si comédocarcinome)
- radiothérapie du sein seul à la dose de 50 Gy ± complément sur le lit tumoralCCIS entre 5 mm et 2,5 cm
- tumorectomie large
- pas de curage ganglionnaire
- radiothérapie du sein seul à la dose de 50 Gy ± complément sur lit tumoralCCIS < 5 mm
- pas de recommandation
- option : tumorectomie large et radiothérapie du sein seul à la dose de 50 Gy.Carcinomes lobulaires in situ
- pas d'attitude standard recommandée.
- option : tumorectomie large et radiothérapie du sein seul à la dose de 50 Gy ± complément sur le lit tumoral
2. Les indications d'un traitement médical adjuvant
L'hormonothérapie
L'hormonothérapie est systématique en situation adjuvante pour une durée totale de 5 ans en cas de positivité des récepteurs hormonaux sur la lésion. L'hormonothérapie adjuvante permet de réduire le risque relatif de récidive et de décès.
Le bénéfice obtenu avec le tamoxifène augmente avec le taux de récepteurs hormonaux sur la tumeur et avec la durée du traitement. La réduction du risque est proportionnellement équivalente dans les cancers N-et N +, mais elle est plus importante en cas d'envahissement ganglionnaire. De plus, le tamoxifène permet la réduction de 50% du risque de cancer du sein controlatéral. En revanche, il augmente d'un facteur 2 à 4 le risque de cancer de L'endomètre par rapport à une population contrôle. Le bénéfice concernant la survie sans récidive et la diminution du nombre de cancer du sein controlatéral est supérieur avec L'anastrozole par rapport au tamoxifène sur les données récentes d'un essai adjuvant (ATAC) avec un recul médian de 4 ans, et ceci plus particulièrement dans la sous population de patientes sans atteinte ganglionnaire axillaire et n' ayant pas eu de chimiothérapie adjuvante.
2.2 Chimiothérapie
Il est établi qu' une chimiothérapie adjuvante réduit les risques de rechute et de décès. La réduction du risque de décès est de 27% pour les patientes de moins de 50 ans et de 11%pour celles de 50-70 ans. La réduction du risque est proportionnellement équivalente pour les patientes N-et N +, sa valeur absolue étant plus importante en cas d'envahissement ganglionnaire.
Pour les femmes de moins de 50 ans, le gain absolu en survie globale à 10 ans est de 7% pour les patientes N-(78% contre 71%) et de 11% pour les patientes N+ (53% contre 42%). Pour les femmes de 50-70 ans, ce gain est seulement de 2% pour les patientes N-(69% contre 67%) et de 3% pour les patientes N + (49% contre 46%). En ce qui concerne la nature de la chimiothérapie, il n'y a pas de différence entre les traitements courts (de 4 à 6 cycles) et les traitements prolongés (médiane 16 mois).Le principal facteur pronostique utilisé nécessaire dans L'indication d'une chimiothérapie adjuvant est L'atteinte ganglionnaire axillaire. Une chimiothérapie est systématique pour toutes les patientes avec atteinte ganglionnaire histologiquement prouvée. Pour les patientes sans atteinte ganglionnaire (N-), même s' il existe un bénéfice théorique d'une chimiothérapie adjuvante, notamment par anthracyclines, ce sont les données des métaanalyses et les recommandations d'experts et des conférences de consensus (SOR, NIH, St Gallen) qui sont la plupart du temps suivies. La limite d' âge concernant la chimiothérapie n'existe pas, même si les données de la dernière méta-analyse d'oxford de L'eBCTCG reposent sur des essais ayant inclus pour la grande majorité des patientes de moins de 65 ans. Actuellement, la plupart des essais adjuvants (en dehors des protocoles de chimiothérapies intensives) s' adressent à des populations de patientes allant jusqu'à 70 ans voire plus. L' étude du BCIRG 001 positionne docetaxel en adjuvant, notamment pour les formes N + (1-3).
Cancers avec envahissement ganglionnaire
Chimiothérapie hors protocole :
Six cycles AC 60 (doxorubicine 60 mg/m2 et cyclophosphamide 600 mg/m2 ; J1=J21) ou 6 cycles de FEC 100 (5FU 500 mg/m2 et epirubicine 100 mg/m2 avec cyclophosphamide 500 mg/m2 ; J1=J21).
Protocoles de chimiothérapie en cours au Gercor :
BCIRG 005 (patientes N+ HER2-neu-) : compare 6 cycles de TAC (docetaxel 75 mg/m2 avec doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2 ; J1=J21) à 4 cycles d'AC 60 (doxorubicine 60 mg/m2 et cyclophosphamide 600 mg/m2 ; J1=J21) suivis de 4 cycles de docetaxel (100 mg/m2 ; J1=J21)
BCIRG 006 (patientes N+ HER2-neu+) : compare 4 cycles d'aC 60 (doxorubicine
60 mg/m2 et cyclo phosphamide 600 mg/m2 ; J1=J21) suivis de 4 cycles de docetaxel (100 mg/m2 ; J1=J21) ou de 4 cycles de TH (docetaxel 100 mg/m2 J1=J21 et trastuzumab 2mg/kg hebdomadaire) ou 6 cycles de TCH (docetaxel 75 mg/m2 avec carboplatine AUC6 J1=J21 et trastuzumab 2mg/kg hebdomadaire).
Le trastuzumab est poursuivi pour une période totale d'un an à raison de 6mg/kg toutes les trois semaines.Traitement anti hormonal hors protocole :
Le traitement antihormonal est le tamoxifène pour les patientes non ménopausées pour une période de 5 ans à la posologie de 20 mg/m2.
L'adjonction d'agoniste n' est pas systématique et ne peut être proposée que pour une période maximale de 3 ans. Pour les patientes ménopausées, le traitement est identique (à L'exception des agonistes). L'utilisation de L'anastrozole est recommandée pour les patientes HER2-neu+, et pour toutes les autres patientes ménopausées après obtention de L'aMM du fait de la supériorité des résultats en situation adjuvante sur la survie sans récidive.
Cancers sans envahissement ganglionnaireSont retenues comme des indications de chimiothérapie adjuvante malgré L'absence d'envahissement ganglionnaire, les patientes ayant été opérées d'un cancer RH-, et/ou de grade SBR III et/ou d'au moins 2 cm , et/ou âgées de moins de 35 ans.
Sont retenues comme des indications de traitement antihormonal adjuvant exclusif, les patientes de plus de 35 ans ayant été opérées d'un cancer RH+, et de grade SBR I et de taille inférieure à 2 cm.
Les patientes opérées de cancers ayant des caractéristiques intermédiaires ont une indication de chimiothérapie à L'appréciation du cancérologue en sachant que les principaux facteurs prédictifs de chimiosensibilité reconnues sont :
- une prolifération élevée (approchée par L'index mitotique, la phase S ou le Ki67)
- une hyper expression de HER2-neuChimiothérapie hors protocole :
Identique à celle des patientes opérées d'un cancer avec extension ganglionnaire. Le CMF est au mieux équivalent au traitement antihormonal chez toutes les patientes sans atteinte ganglionnaire RH+. En ce qui concerne les patientes RH-, la chimiothérapie optimale, si elle est indiquée, doit comporter une anthracycline. Il s' agit de 6 cycles AC 60 (doxorubicine 60 mg/m2 et cyclophosphamide 600 mg/m2 ; J1=J21) ou 6 cycles de FEC 100 (5-FU 500 mg/m2 et epirubicine 100 mg/m2 avec cyclophosphamide 500 mg/m2 ; J1=J21).
Protocoles de chimiothérapie en cours au Gercor :
BCIRG 006 (patientes N-HER2-neu+) : compare 4 cycles d'aC 60 (doxorubicine 60 mg/m2 et cyclophosphamide 600 mg/m2 ; J1=J21) suivis de 4 cycles de docetaxel (100 mg/m2 ; J1=J21) ou suivis de 4 cycles de TH (docetaxel 100 mg/m2 ; J1=J21 ; et trastuzumab 2mg/kg hebdomadaire) ou 6 cycles au total de TCH (docetaxel 75 mg/m2, carboplatine J1=J21 et trastuzumab 2mg/kg hebdomadaire). Le trastuzumab est poursuivi pour une période totale d'un an à raison de 6mg/kg toutes les trois semaines.
PACS 05 (patientes N-) ; compare 4 à 6 cycles de FEC 100 (5-FU 500 mg/m2 et epirubicine 100 mg/m2 avec cyclophosphamide 500 mg/m2 ; J1=J21).
Traitement anti hormonal hors protocole :
Il est identique à celui des patientes sans envahissement ganglionnaire axillaire. Le traitement antihormonal est le tamoxifène pour les patientes non ménopausées pour une période de 5 ans à la posologie de 20 mg/j. L'adjonction d'agoniste n' est pas systématique et ne peut être proposée que pour une période maximale de 3 ans. Pour les patientes ménopausées, le traitement est identique (à L'exception des agonistes). L'utilisation de L'anastrozole est recommandée pour les patientes HER2-neu+, et pour toutes les autres patientes ménopausées après obtention de l'AMM, du fait de la supériorité des résultats en situation adjuvante sur la survie sans récidive.
3. La stratégie thérapeutique au stade métastatique
Par définition il s'agit de thérapeutiques systémiques du fait du caractère disséminé de la maladie.
Les facteurs prédictifs de réponse aux traitements systémiques identifiés, validés et devant être connus avant d' établir une stratégie sont les récepteurs hormonaux et le niveau d'expression de HER2-neu sur la tumeur primitive.
Les facteurs de mauvais pronostic nécessitant une prise en charge avec des délais rapides d'obtention de réponse sont les atteintes multi viscérales, notamment hépatiques (avec perturbation biologique du bilan), pulmonaires (et plus particulièrement de type lymphangitique), cérébrales ou méningées.
Les facteurs de bon pronostic permettant une instauration différée du traitement par chimiothérapie en cas de positivité des récepteurs hormonaux sont la présence de métastases osseuses et/ou d'une atteinte ganglionnaire isolée asymptomatique ou pauci symptomatique.
Les facteurs prédictifs de non réponse ou de moins bonne réponse à une chimiothérapie ou à une hormonothérapie sont les brefs délais entre la fin d'un traitement adjuvant et la récidive métastatique (moins de un an) et le
nombre de lignes de traitement préalables en situation métastatique.Il existe également des facteurs de mauvais pronostic généraux signant la gravité de l' évolution métastatique et engageant le pronostic vital à court terme, amenant parfois à contre indiquer certains traitements : L'altération de l' état général (OMS > 2), les perturbations notamment du bilan hépatique avec les cholestases sans obstacle biliaire et L'augmentation importante du taux de LDH.
Schémas d'administration en situation métastatique ayant un impact sur la survie:
- association de doxorubicine (50 mg/m2 à J1) et de paclitaxel (225 mg/m2 à J2) répétée toutes les trois semaines supérieure au schéma FAC 50 en première ligne métastatique.
- association de paclitaxel (175 mg/m2 J1=J21 ; ou 80 mg/m2/semaine ou docetaxel 100 mg/m2 J2=J21 (hors AMM) et de trastuzumab (2mg/kg hebdomadaire) supérieure au paclitaxel seul en première ligne métastatique chez les patientes ayant un cancer avec hyper expression de HER2-neu. Il est nécessaire de faire une scannographie cérébrale avant la mise en route d'un traitement par trastuzumab. Le risque de métastases cérébrales est évalué à 10 %, même en situation de contrôle de la maladie. Cette évolution est annoncée par une élévation du taux des LDH (SABLS03).
- docetaxel monothérapie (100 mg/m2 J1=J21) supérieur à l'association de mitomycine et de vinblastine en seconde ligne du cancer du sein métastatique.
- docetaxel (75 mg/m2 à J1) en association avec la capécitabine (1250 mg/m2 x2/jr de J1 à J14) toutes les trois semaines supérieur au docetaxel monothérapie (100 mg/m2 J1=J21) chez des patientes ne pouvant pas ou plus recevoir d'anthracyclines en situation métastatique.Schémas d'administration en situation métastatique ayant des résultats identiques en ce qui concerne la survie globale :
- Au moins 4 autres essais thérapeutiques de phase III, comparant les associations de taxanes et anthracyclines aux anthracyclines sans taxane en première ligne métastatique du cancer du sein.
- Une équivalence en seconde ligne du docetaxel monothérapie (100 mg/m2 J1=J21) au schéma de type FUN (5-FU 75O mg/m2 J1 à J5 et vinorelbine 25 mg/m2 J1 et J5 ; J1=J21).Le profil d'efficacité et de tolérance de certaines thérapeutiques impose par ailleurs des stratégies particulières de prise en charge :
- contre-indication à L'utilisation d'anthracyclines dans les 6 mois qui suivent L'administration de trastuzumab, imposant des schémas stratégiques plutôt de type séquentiel (anthracyclines puis trastuzumab) ;
- utilisation limitée des anthracyclines classiques du fait de la dose limitante cardiaque imposant lors de la reprise des anthracyclines L'utilisation d'anthracyclines liposomales ou L'utilisation d'un cardio protecteur ;
- pas de démonstration prouvée de l'intérêt de L'augmentation de dose des anthracyclines en situation adjuvante.Certaines thérapeutiques locorégionales restent importantes dans des situations particulières comme la chirurgie (à visée “curative” en cas de métastase unique, à visée fonctionnelle en cas de métastase osseuse…), ou la radiothérapie (à visée “curative” en cas de métastases cérébrales, à visée antalgique en cas de métastases osseuses).
Enfin, il existe des thérapeutiques associées non anti-tumorales améliorant la qualité de la prise en charge, comme les facteurs de
croissance hématopoïétiques, les traitements antalgiques ou les biphosphonates.L'ensemble de ces éléments est pris en compte afin de décider du traitement en situation métastatique, les décisions thérapeutiques
devant privilégier le meilleur rapport efficacité/qualité de vie.
LA SURVEILLANCE APRÈS TRAITEMENT ADJUVANT
Elle comprend :
Une mammographie et une échographie mammaire annuelle (rythme plus rapproché parfois nécessaire) pendant les 5 premières années, puis, en fonction des résultats de la mammographie, une surveillance biennale
peut être envisagée. L'exploration radiologique mammaire portera sur le sein opéré en cas de tumorectomie et le sein controlatéral ainsi que les aires ganglionnaires adjacentes. Une surveillance par IRM est en cours d'évaluation mais semble se détacher dans le cas de formes familiales de cancers du sein, chez les femmes jeunes ou chez des patientes ayant une mastose importante rendant L'interprétation mammographique difficile.
On rappellera par ailleurs que seule la mammographie est indiquée dans le suivi des microcalcifications.Une surveillance clinique tous les 3 à 4 mois pendant la première année qui suit la fin du traitement locorégional et adjuvant chimiothérapique, puis une surveillance tous les 6 mois les deuxième et troisième années et une surveillance annuelle jusqu'à 5 ans. Cette surveillance annuelle peut être poursuivie plus longtemps dans le cadre de suivi de patientes incluses dans des essais thérapeutiques.
Une surveillance biologique conjointe à la surveillance clinique comportant au minimum NFS et plaquettes (recherche d'effets hématologiques retardés des traitements adjuvants par anthracyclines et alkylants essentiellement).
La surveillance d'autres paramètres biologiques comme le bilan hépatique, la fonction rénale, l'hémostase et le bilan ionique ne doit être considérée que comme optionnelle car non validée comme ayant un impact sur la survie. Il en est de même de la surveillance des marqueurs tumoraux comme L'aCE ou le CA15-3, qui toutefois n' ont été évalués sur leur intérêt dans la prise en charge précoce des récidives métastatiques qu'avant L'arrivée d'agents essentiels dans la prise en charge comme les taxanes, le trastuzumab, les inhibiteurs d'aromatase ou d'autres agents actuellement en cours de développement. Cependant, la plupart des essais thérapeutiques adjuvants recommandent une surveillance biologique plus importante que le simple hémogramme.Une surveillance radiologique est discutée et discutable pour les mêmes raisons que celles citées ci-dessus concernant les marqueurs tumoraux. Toutefois, dans l' éventualité où elle serait retenue par le praticien, elle pourrait être biannuelle les trois premières années, puis annuelle jusqu' à 5 ans par la réalisation d'une radiographie de thorax et d'une échographie
abdomino-pelvienne.Pour la surveillance gynécologique des patientes sous tamoxifène, la réalisation d'une échographie pelvienne dans le cadre de la surveillance de la récidive métastatique suffit pour le bilan d'imagerie utérin. En revanche, un suivi gynécologique et la réalisation de frottis cervico-vaginaux annuels sont indiqués.
Une surveillance cardiaque est nécessaire en situation adjuvante chez toutes les patientes consiste en une évaluation de la fonction cardiaque avant L'administration du premier cycle de traitement, après le troisième cycle, à L'issue du traitement adjuvant (6 cycles habituellement), puis 1 an après. Cette évaluation sera réalisée par méthode isotopique (scintigraphie) ou échographique mais devra être la même pour le suivi afin d'éviter toute erreur d'interprétation.
La surveillance osseuse (ostéoporose) est importante à considérer même en L'absence de recommandations clairement établies. En effet, il apparaît que les patientes traitées pour cancer du sein ont un risque d'ostéopénie et d'ostéoporose important, et qu' il existe une contre-indication au minimum relative à L'utilisation d'un traitement hormonal substitutif.
Dans ces conditions, la réalisation d'une ostéodensitométrie (examen non remboursé) pourrait être envisagée au minimum tous les deux ans.