Le plus souvent, un LNH est découvert par une adénopathie pathologique mais les LNH peuvent avoir un mode de début viscéral qui les distinguent de la maladie de Hodgkin. Comme leur mode d'extension n'est pas le mode contigu, les localisations peuvent être multiples et non systématisées. Il faut rechercher systématiquement les signes B : fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes.
On distingue plusieurs formes cliniques selon le type histologique du lymphome malin non hodgkinien.