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Le mélanome malin cutané
Généralités
Les méthodes thérapeutiques
Les indications thérapeutiques
Généralités

1. L’épidémiologie

En Europe, l’incidence du mélanome malin est de moins de 10 cas par an pour 100.000 habitants, ce qui revient, en France, à environ 5.000 nouveaux cas par an. Le mélanome malin est donc un cancer rare (Il compte pour 1% des tumeurs malignes.), mais son incidence augmente.
Le facteur de risque principal est l’exposition intermittente et exagérée aux rayons ultraviolets de type B. Les sujets le plus à risque sont ceux à peau claire, à cheveux blonds ou roux. On connaît des mélanomes familiaux; il existe donc des prédispositions génétiques. Enfin un mélanome peut compliquer les maladies génétiques que sont le syndrome des naevus dysplasiques ou xeroderma pigmentosum.
Diagnostiqué à un stade localisé, le mélanome malin est souvent curable par l’exérèse chirurgicale large. D’où l’intérêt du dépistage précoce chez les porteurs de naevus.

2. l’anatomopathologie

On distingue deux phases d’extension du mélanome:

-une phase de prolifération horizontale, radiale, dans l’épiderme;
-une phase de prolifération verticale, infiltrative, vers le derme, qui entraîne le risque métastatique.
Dans les deux phases, des atypies architecturales et cytologiques signent une néoplasie. En particulier deux marqueurs aident à caractériser une parenté mélanocytaire : l’antigène S 100, sensible, mais peu spécifique, et HMB, plus spécifique, mais peu sensible.

On distingue 4 types histologiques de mélanomes cutanés:

1/ Le mélanome d’extension superficielle (SSM, superficially spreading melanoma) est le type histologique le plus fréquent (environ 65% des cas). Il se développe souvent dans un naevus connu depuis longtemps. Ce qui doit attirer l’attention de l’observateur est le fait qu’un naevus change de couleur (polychromie), s’étend par des bords irréguliers, perd la striation fine habituelle de la peau;
2/ Le mélanome nodulaire (environ 20% des cas) est une forme aggressive: la phase d’extension horizontale est absente, alors que l’extension verticale est déjà avancée;
3/ Le mélanome sur une mélanose de Dubreuilh (environ 7% des cas). La mélanose de Dubreuilh est une dermatose précancéreuse de sujets âgés, qui touche avant tout le visage;
4/ Le mélanome lentigineux des extrémités (environ 5% des cas) se développe sans relief sur les paumes, les plantes et dans les lits unguéaux. Là encore, l’extension en profondeur prédomine.

Le mode de dissémination du mélanome, d’abord régional, vers les lymphatiques, est particulier par les métastases sous-cutanées, dites „en transit“, qui s’implantent entre la tumeur primitive et les premiers ganglions de drainage. Au-delà, les poumons, le foie, le cerveau et les os sont des sièges fréquents de métastases à distance.

3. La classification

Les classifications sont toutes histopathologiques, et fondées sur des différences de pronostic.

L’indice de Breslow
grade 1 : =<0.75 mm
grade 2 : de 0.76 à 1.49 mm
grade 3 : de 1.50 à 2.49 mm
grade 4 : de 2.50 à 3.99mm
grade 5 : >=4 mm

Les niveaux de Clark
Niveau I : mélanome intradermique
Niveau II : invasion discontinue du derme papillaire
Niveau III : invasion de la totalité du derme papillaire, à l’exclusion du derme réticulaire
Niveau IV : extension au derme réticulaire
Niveau V : extension à l’hypoderme

Les stades TNM/AJCC

Classes pT

Les classes pT correspondent à l’indice de Breslow:
pT1 : =<0.,75 mm
pT2 : de 0,76 à 1,50 mm
pT3 : 1,51 à 4 mm
pT4 : > 4 mm

4. Stades et pronostic

Les stades sont définis de la façon suivante:
IA : pT1 N0 M0
IB : pT2 N0 M0
IIA : pT3 N0 M0
IIB : pT4 N0 M0
III : N1* M0, quel que soit T
IV : N2** M0, ou M1
*atteinte ganglionnaire régionale unique ou moins de 5 métastases régionales, dites "en transit"
**atteinte ganglionnaire régionale massive

Le pronostic du mélanome malin dépend surtout de son degré d’invasion en profondeur et de l’envahissement ganglionnaire.
Stade I : 85% de survie à 5 ans
Stade IIA : 70% de survie à 5 ans (55% de rechutes à 5 ans)
Stade IIB : 50% de survie à 5 ans (75% de rechutes à 5 ans)
Stade III : < 40% de survie à 5 ans

En général, les facteurs pronostiques sont, par ordre d’importance décroissante:
- 1/ l’indice de Breslow;
- 2/ la présence d’une ulcération, défavorable;
- 3/ le site anatomique: l’atteinte des membres est de meilleur pronostic que celle de la tête ou du tronc;
- 4/ le sexe: le mélanome est de moins bon pronostic chez l’homme que chez la femme;
- 5/ le nombre de ganglions trouvés envahis par un curage éventuel;
- 6/ le stade;
- 7/ le niveau de Clark.

Les méthodes thérapeutiques

1. La chirurgie

Le traitement loco-régionale d’un mélanome malin repose sur l’exérèse chirurgicale large.

Avant de poser la question d’un traitement adjuvant, un contrôle de la qualité de l’exérèse porte sur les marges de sécurité. D’après les recommandations actuelles (ANDEM 1992), la marge doit être:

- de 5 mm pour les tumeurs in situ,
- de 1 cm si l’invasion en profondeur (Breslow) est de moins de 1 mm,
- de 1 à 2 cm si l’invasion en profondeur est de 1 à 2 mm,
- de 2 cm si l’invasion en profondeur est de 2 à 4 mm,
- de 3 cm si l’invasion dépasse 2 mm.

Toute exérèse qui ne satisfait pas à ces critères doit conduire à une reprise chirurgicale.

En cas d’adénomégalie, on réalise un curage. En l’absence d’adénopathie clinique, un curage ganglionnaire associé à la résection de la tumeur primitive peut avoir pour but de préciser le pronostic et à poser l’indication d’un traitement adjuvant dans certains sous-groupes de patients (mélanomes des extrémités chez l’homme, mélanomes de la tête et du cou, mélanomes du tronc). L’intérêt n’en est cependant pas démontré en terme de survie globale. Dans certaines localisations, la morbidité du curage n’est pas négligeable, et doit alors être mise en balance avec le bénéfice attendu d’un traitement adjuvant éventuel.
Des études sont actuellement en cours concernant l’intérêt de l’adénectomie sélective („ganglion sentinelle“).

En cas de rechute ganglionnaire isolée, le curage est réalisé à visée diagnostique et thérapeutique. Il a démontré son efficacité en terme de survie à 5 et 10 ans.

2. L’immunothérapie

Les immunothérapies, par l’interféron alpha et/ou l’interleukine 2, ont de nombreux effets secondaires, qui dépendent de la dose et du mode d’administration: les perfusions intraveineuses à forte dose conduisent souvent à des arrêts de traitement, les injections sous-cutanées de faibles doses sont nettement mieux supportées.

3. La chimiothérapie

Les médicaments considérés comme actifs dans les mélanomes sont le cisplatine, le déticène, la fotémustine et plus récemment les taxanes.
Les indications thérapeutiques

Les indications s’orientent sur le stade TNM/AJCC.

1. Stade IV (stade métastatique)
Il est recommandé d’adresser le patient dans un centre spécialisé, afin de lui permettre de bénéficier d’un essai thérapeutique, chaque fois que possible.

Hors protocole, le traitement fait appel à la chimiothérapie et/où à l’immunothérapie. Par l’une et l’autre approche, les réponses objectives sont de l’ordre de 20%. Ces réponses durent de 3 à 6 mois environ.

2. Stades III et IIB réséqués
Le risque de rechute est élevé: entre 50 et 80% à 5 ans.
Le traitement adjuvant par l’interféron alpha 2b à haute dose (HD) pendant un an peut aujourd’hui être recommandé comme un standard. Le schéma HD commence par des perfusions intraveineuses de 20 millions d’unités par m² et par jour pendant un mois, suivies d’injections sous-cutanées de 10 millions d’unités par m² trois fois par semaine pendant 48 semaines.
L’interféron HD est, à ce jour, le seul traitement à avoir démontré un bénéfice en termes de survie sans progression et de survie globale. Les principales toxicités sont générale, sanguine, hépatique et neuropsychique. On doit compter avec 9% d’événements indésirables graves, 48% d’adaptations de dose et arrêts de traitement. Les études de qualité de vie (Q-TWIST) et de coût-bénéfice plaident néanmoins en faveur du traitement.

3. Stade IIA réséqué
C’est surtout dans ce stade à risque de rechute intermédiaire (entre 15 et 50% à 5 ans) qu’une cartographie ganglionnaire ou un curage régional sélectif semblent utiles.
En cas d’envahissement ganglionnaire régional (N+), les patients seront traités comme dans un stade III (voir ci-dessus).
En l’absence d’envahissement ganglionnaire reconnu, les patients peuvent être inclus dans des études en cours (interféron à faible dose, vaccinothérapie, antigénothérapie). Il est probable que l’interféron à faible dose, 3 millions d’unités SC 3 fois par semaine, pendant 18 mois prolonge la survie sans rechute. En cas de surveillance simple, l’interféron peut être proposé au moment d’une rechute.

4. Stade I
Il n’est pas utile de proposer un curage: l’atteinte ganglionnaire est trop rare. En dehors d’une étude, les patients seront surveillés sans traitement. Aux patients opérés d’un stade I comportant par ailleurs des facteurs de mauvais pronostic devrait être proposée une inclusion dans un essai thérapeutique (interféron à faible dose, notamment).
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