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Titre de l'essai
Essai multicentrique de phase III, ouvert, randomisé, comparant CPT-11 en association avec 5-FU/FA en perfusion continue versus 5-FU/FA seul en perfusion continue , dans le traitement adjuvant des cancers du côlon de stades II et III.
Phase de l'essai
Essai de phase III
Promoteur / Investigateurs
Promoteur :
AVENTIS
Coordinateur de l'essai:
1 - Dr. E. Van Cutsem
Co-coordinateurs de l'essai :
1 - Dr. D. Cunningham
2 - Dr. R. Labianca
3 - Pr. D. Hossfeld
Coordinateur recherche :
Dr. A. Roth
Centres d'essai
Essai international, multicentrique
24 pays participants.
Planning de l'essai
Début des inclusions: Mai 2000
Fin des inclusions: Septembre 2001
1er rapport sur la survie sans récidive : Mars 2004
Données finales de survie globale: Mars 2006 - Mars 2008
Objectifs
Objectif principal:
Comparer la survie sans récidive (DFS) à 3 ans dans les 2 groupes, chez les patients présentant un cancer du côlon de stade III.
Objectifs secondaires:
Pour les stades II: DFS à 3 et 5 ans, et survie globale (OS) à 7ans.
Pour les stades III: DFS et survie globale à 5 ans.
Profil de tolérance de chaque traitement.
Evaluer la survie ajustée à la qualité de vie des patients dans chaque bras de traitement (Analyse Q-TWIST)
Evaluer les marqueurs biologiques (thymidilate synthase, télomérase et topoisomérase-1) et corréler leur expression avec la DFS et la OS.
Remarque: Les données socio-économiques seront collectées afin de réaliser une analyse socio-économique par pays si nécessaire.
Méthodologie
Essai de phase III, prospectif, randomisé, ouvert.
Après vérification des critères d'inclusion, les patients sont randomisés dans l'un des deux groupes:
- Groupe A : CPT-11 + perfusion continue de 5-FU/FA ou
- Groupe B : perfusion continue de 5-FU/FA seul.
La randomisation est stratifiée par centre et par stade de la maladie.
Nombre de patients
1794 (soit environ 1800) patients présentant un carcinome du côlon de stade III sont requis
Critères d'inclusion
Histologie et stade de la maladie :
Preuve histologique d'un adénocarcinome du côlon ou du haut rectum ( = rectum intrapéritoneal ne nécessitant ni de résection méso-rectale totale, ni de radiothérapie) sans aucune trace de maladie résiduelle (microscopique ou macroscopique). Pour l'inclusion des patients présentant un cancer de stade II, au moins 8 ganglions doivent être prélevés et analysés. Tous les moyens doivent être mis en œuvre afin d'obtenir l'analyse d'au moins 8 ganglions prélevés lors de la résection chirurgicale de la tumeur primitive pour les stades III.
Stade de la maladie: Cancer du côlon de stade II ou III selon la classification UICC.
Conditions générales :
Age de 18 à 75 ans
Indice de performance < 2 (selon OMS)
Bilan hématologique correct (PNN >= 2.0x10 puissance 9/L, plaquettes >= 150x10 puissance 9/L, hémoglobine >= 10g/dL )
Fonction rénale conservée (créatininémie <= 130µmol/L)
Bilan hépatique correct ( bilirubine totale <= 1 x LNS, ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT) <= 2.5 x LSN, phosphatases alcalines <= 2.5 x LSN).
Traitements antérieurs :
Chirurgie curative du cancer du côlon ou du haut rectum.
La première perfusion de chimiothérapie de l'essai doit être réalisée 3 à 8 semaines après la chirurgie.
Bilan initial :
Les examens initiaux devront dater au maximum de 2 mois avant la première cure : tous les patients devront avoir un scanner ou une échographie abdominale/abdomino-pelvienne, une radiographie ou un scanner du thorax, un dosage des ACE, un ECG (datant au maximum de 3 mois avant la première cure), et une colonoscopie (datant au maximum de 3-4 mois avant la première cure).
Les tests biologiques et l'évaluation clinique doivent être réalisés dans les 2 semaines précédant la première cure de chimiothérapie.
Tout devra être mis en œuvre pour que la première cure de chimiothérapie commence dans la semaine suivant la randomisation ; dans tous les cas, cette première cure ne devra avoir lieu plus de 2 semaines après la randomisation.
Autres:
Le consentement doit être daté et signé avant la randomisation.
Le patient doit être compliant au suivi de l'essai et à la prise en charge des toxicités.
Critères de non-inclusion
Conditions générales :
Femmes enceintes ou en période d'allaitement. Patients en âge de procréer et n'utilisant pas de mesures contraceptives efficaces.
Traitements antérieurs :
Une résection coelioscopique de la tumeur primitive n'est pas autorisée. Les patients présentant des métastases synchrones du foie ou du poumon même opérées à visée curative, ne sont pas éligibles.
Antécédents et pathologies concomitantes :
Sérologie VIH positive, diarrhée chronique, inflammation côlique chronique, ou subocclusion.
Antécédent ou présence d'un autre cancer, excepté:
a) cancer cutané basocellulaire considéré comme guéri,
b) carcinome in situ du col de l'utérus convenablement traité.
Autres maladies ou événements médicaux graves:
a) infarctus du myocarde dans l'année précédant l'entrée dans l'essai, hypertension non contrôlée ou risque élevé d'arythmie non contrôlée, angor instable,
b) infection en cours non contrôlée.
Traitement concomitant :
Administration concomitante d'un autre médicament expérimental en cours d'essai : traitement concomitant par toute autre thérapie anticancéreuse, facteurs de croissance à visée prophylactique.
Autres:
Patients qui seraient retirés de l'essai s'ils n'étaient pas randomisés dans un groupe, patients qui ne peuvent être régulièrement suivis pour des raisons psychologiques, sociales, familiales ou géographiques.
Traitements /doses et mode d'administration
GROUPE A : IRINOTECAN + PERFUSION A HAUTE DOSE DU 5-FU/FA (REGIME AIO OU LV5 FU2)
A1. Chaque cycle consiste en un jour de traitement par semaine pendant six semaines consécutives, suivies de deux semaines de repos.
HD-FU 24 h + acide folinique, chaque semaine (schéma AIO).
IRINOTECAN : 80mg/m2 en perfusion de 30 à 90 minutes, donnée les jours:
1, 8, 15, 22, 29, 36,
50, 57, 64, 71, 78, 85,
99, 106, 113, 120, 127, 134,
148, 155, 162, 169, 176 et 183.
Acide folinique* : 500mg/m2 i.v., en perfusion de 2h, suivie par5-Fluorouracil 2.000 mg/m2 en perfusion continue sur 24h, les deux produits sont donnés les jours:
1, 8, 15, 22, 29, 36,
50, 57, 64, 71, 78, 85,
99, 106, 113, 120, 127, 134,
148, 155, 162, 169, 176 et 183.
Le cycle est répété les jours: 50, 99 et 148, tel que:La période du jour 1 au jour 49 correspond au premier cycle, la période du jour 50 au jour 98 correspond au deuxième cycle, la période du jour 99 au jour 147 correspond au troisième cycle et la période du jour 148 au jour 183 correspond au quatrième cycle.
A2. Un cycle représente 3 perfusions ( six semaines).
Acide folinique + 5-FU bolus suivi d'une perfusion continue haute dose de 5-FU toutes les deux semaines (schéma LV5 FU2).
Le jour 1:
IRINOTECAN : 180mg/m2 en perfusion de 30 à 90 min.
Le jour 1 et le jour 2:
Acide folinique* 200mg/m2 en perfusion de 2h, suivie de 5-Fluorouracil 5-FU 400mg/m2 bolus puis 5-FU 600mg/m2 en perfusion continue de 22h.
Le traitement des jours 1 / 2 est répété les jours 15/16, 29/30, 43/44, 57/58, 71/72, 85/86, 99/100, 113/114, 127/128, 141/142 et 155/156.
* ou moitié de la dose, respectivement 250mg/m2 ou 100mg/m2, en cas d'utilisation de l'acide L-folinique.
GROUPE B : PERFUSION A HAUTE DOSE DE 5-FU/FA SEUL
B1. Chaque cycle consiste en un jour de traitement par semaine pendant six semaines consécutives, suivies de deux semaines de repos.
Cure AIO: La dose de 5-FU est 2600mg/m2 (au lieu de 2000mg/m2 dans le groupe A1)
Acide folinique* : 500mg/m2 i.v., en perfusion de 2h, suivie de 5-Fluorouracil 2600mg/m2 i.v., en perfusion continue sur 24 h,
Les deux produits sont donnés les jours:1, 8, 15, 22, 29, 36,
50, 57, 64, 71, 78, 85,
99, 106, 113, 120, 127, 134,
148, 155, 162, 169, 176 et 183.
Le cycle est répété les jours: 50, 99 et 148, tel que:
La période du jour 1 au jour 49 correspond au premier cycle, la période du jour 50 au jour 98 correspond au deuxième cycle, la période du jour 99 au jour 147 correspond au troisième cycle et la période du jour 148 au jour 183 correspond au quatrième cycle.
B2. Un cycle représente 3 perfusions (six semaines).
Schéma LV5 FU2 : les doses de 5-FU/FA sont les mêmes que les doses utilisées dans le groupe A2.
Le jour 1 et le jour 2:
Acide folinique* : 200mg/m2 en perfusion de 2h, suivie de 5-Fluorouracil 5-FU 400mg/m2 bolus et 5-FU 600mg/m2 en perfusion continue de 22h.
Le traitement des jours 1 / 2 est répété les jours 15/16, 29/30, 43/44, 57/58, 71/72, 85/86, 99/100, 113/114, 127/128, 141/142 et 155/156.
* ou moitié de la dose, respectivement 250mg/m2 ou 100mg/m2, en cas d'utilisation de l'acide L-folinique.
Durée du traitement et suivi de l'essai
Durée du traitement : 6 mois pour chaque groupe
Traitements concomitants :
Dans le groupe A, prémédication par antiémétiques obligatoire.
En absence de contre-indications, une prémédication avec de l'atropine est autorisée dès le premier cycle dans le groupe A.
Le traitement doit débuter dans les 3 à 8 semaines qui suivent la chirurgie.
Le traitement doit être administré pendant six mois (28 semaines) (4 cycles de chimiothérapie : 12 perfusions de 2 jours pour le schéma LV5 FU2 et 24 perfusions de 1 jour pour le schéma AIO) ou jusqu'à toxicité inacceptable ou retrait de consentement.
Après rechute/seconde tumeur primaire, le traitement est laissée au libre choix de l'investigateur.
Suivi :
Tous les patients seront suivis pendant 5 ans (7 ans pour les patients présentant un cancer de stade II) après la fin de la chimiothérapie et jusqu'au décès s'il survient avant.
Avant chaque cure, un examen clinique, un bilan hématologique (au moins une numération formule sanguine), un bilan rénal (créatininémie) et un bilan biochimique (bilirubine, ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, LDH) seront réalisés.
Pour les trois premières années après l'inclusion (les cinq premières années pour le cancer de stade II) :un examen clinique et un dosage des ACE seront réalisés tous les trois mois et un scanner ou une échographie abdominale, une radiographie du thorax (postério-antérieure et latérale) seront réalisés tous les six mois.
Ensuite un examen clinique et un dosage des ACE seront faits tous les 6 mois, un scanner ou une échographie, et une radiographie du thorax tous les ans, sauf en cas de symptômes. Dans ce cas, les examens appropriés doivent être faits pour documenter tous les sites de récidive.
La scintigraphie osseuse est optionnelle et peut être faite en cas de symptômes suspects.
Une colonoscopie sera réalisée tous les trois ans.
Une élévation isolée des ACE, ne doit pas être considérée comme un échec au traitement.
Toute suspicion de rechute doit être documentée par les examens adéquats.
Un bilan complet : imagerie (radiographie de thorax ou scanner thoracique, scanner abdominopelvien, colonoscopie, ACE et tout autre examen jugé utile par l'investigateur) ainsi qu'un bilan biologique (voir ci-dessus) sont obligatoires en cas de rechute/seconde tumeur primaire.
Après rechute/seconde tumeur primaire, les données concernant les chimiothérapies ultérieures (traitement, date de début, date de fin) seront collectées et analysées dans le rapport final concernant la survie globale.
Méthodologie statistique
L'analyse principale est basée sur les patients présentants un cancer du côlon de stade III, le nombre de sujets nécessaire est donc calculé sur cette population.
TAILLE DE L'ECHANTILLON
En utilisant un test de Logrank bilatéral, avec a=0.05 et une puissance de 90% (ß=0.10), sachant que la survie sans récidive (DFS) à 3 ans est égale à 70% pour le groupe témoin (perfusion de 5-FU seul), et est espérée à 77% dans le groupe CPT-11, avec un hasard ratio de 1.36, le nombre d'événements attendus pour montrer une différence significative est de 452. Avec un recrutement uniforme et une période de suivi minimale (suivi du dernier patient inclu) durant chacun 24 mois, le nombre de patients nécessaire dans chaque bras est de 852. Prévoyant que 5% des patients seront perdus de vue, un minimum de 897 patients doit être inclus dans chaque bras, soit un total de 1794 patients.
Le calcul du nombre de sujets nécessaire suppose que la distribution du recrutement est uniforme. Cependant il est prévisible que le recrutement soit faible en début d'essai et élevé en fin de période d'inclusion. Donc, il est préférable pour obtenir les 452 événements, que la période de suivi soit allongée d'au moins 6 mois. Dans tous les cas, la date d'analyse sera la date à laquelle le 452ème événement sera observé.
Pour la survie globale, avec une période de suivi minimale de 48 mois, et en utilisant un test de Logrank bilatéral avec a=0.05, le nombre de sujets nécessaire est calculé de façon à mettre en évidence les différences de survie suivantes, en fonction de la puissance:
Puissance 90%, ratio hasard : 1.38, Survie Globale à 5 ans groupe témoin 72%, groupe tsté 79%
Puissance 80%, ratio hasard 1.31, Survie globale à 5 ans groupe témoin 72%, groupe testé 78%
La randomisation sera réalisée et stratifiée par centre et par stade de la maladie (Stade II ou stade III).
Un protocole similaire évaluant la même combinaison de CPT-11et 5-FU selon un schéma De Gramont, versus le même traitement de 5-FU seul, est simultanément conduit en France, par la filiale française, chez des patients présentant un cancer de stade II de mauvais pronostic. Dans une analyse secondaire, les données de chaque essai seront réunies, afin de gagner en puissance pour tester l'effet du traitement. Si un effet essai était observé, il sera pris en compte dans l'analyse.
ANALYSE STATISTIQUE - DEFINITION DES POPULATIONS
La population en intention de traiter est définie comme la population de patient traités, analysés dans le bras où ils ont été randomisés.
La population per protocol est définie comme le sous-groupe de la population en intention de traiter, qui est éligible, qui a reçu le traitement défini par la randomisation pendant au moins 5 mois et ne présentant pas de violations majeures du protocole.
La population traitée est définie comme la population de patients qui ont reçu au moins une cure du traitement étudié, analysés selon le traitement réellement reçu.METHODES STATISTIQUES
Des tables seront fournies.
Le test du Chi-2 sera réalisé afin de comparer les variables qualitatives entre les groupes de traitement.
L'analyse de variance sera utilisée pour les variables continues.
Les données censurées seront analysées selon la méthode de Klapan-Meier et un test de Logrank sera réalisé afin de comparer les différents bras de traitement. Un modèle de Cox sera utilisé pour prendre en compte des facteurs pronostiques.
COMPARABILITE DES GROUPES
Comparabilité à l'Inclusion
La comparabilité à l'inclusion sera étudiée pour:
Les caractéristiques des patients à l'inclusion : indice de performance (selon OMS), âge, sexe, perte de poids pré-opératoire, valeurs de laboratoire
Les caractéristiques de la tumeur à l'inclusion : site primitif, valeur des ACE avant traitement, différenciation tumorale, perforation ou occlusion au moment du diagnostic, envahissement des vaisseaux lymphatiques ou sanguins, envahissement périneural, nombre de ganglions réséqués et analysés (< 8, <=8), nombre de ganglions positifs (>=4, <4), stade TNM au moment du diagnostic.
Thérapie antérieure : temps entre la chirurgie et le premier traitement.
Aucun test statistique n'est planifié pour comparer les groupes de traitement. Cependant, s'il existe à l'évidence une hétérogénéité des groupes, des tests statistiques seront réalisés afin de déterminer le niveau de significativité sur les différences observées.
Comparabilité durant l'essai
La comparabilité durant l'essai sera évaluée sur les paramètres suivants : les raisons d'arrêt du traitement, les violations de protocole, les autres chimiothérapies, l'intensité de la dose reçue, l'intensité de la dose relative, et la durée du traitement.
EVALUATION DE L'EFFICACITEParamètres d'efficacité
Le critère principal de jugement est la survie sans récidive à 3 ans.
La survie sans récidive est le délai entre la date de randomisation et la date de la rechute/seconde tumeur primaire documentée ou du décès, quelqu'en soit la cause.
Le critère secondaire d'efficacité est la survie globale.
La survie globale est le délai entre la date de randomisation et la date du décès, quelqu'en soit la cause.
Analyse de l'efficacité
Analyse principale de l'efficacité
L'analyse principale portera sur la comparaison de la survie sans récidive sur la population en intention de traiter.
Un modèle de Cox sera utilisé afin de prendre en compte les facteurs pronostiques: indice de performance OMS, âge, sexe, perte de poids préopératoire, délai entre la chirurgie et le premier traitement, site primitif, stade TNM, valeur des ACE avant traitement, nombre de ganglions réséqués et analysés (< 8, >=8), nombre de ganglions positifs (>=4, <4).
Analyse secondaire de l'efficacité
DFS à 3 ans pour fournir une conclusion globale sur les patients de stades II et stade III :
Durant les deux années de recrutement des patients présentant un cancer de stade III, il est estimé qu'environ 630 patients présentant un cancer de stade II seront inclus dans cet essai.
La stratégie testée pour fournir une conclusion globale sur les stades II et les stades III est basée sur la procédure suivante :
1ère étape:
Dans le cas d'une différence significative de la DFS entre les deux bras de traitement des patients présentant un cancer de stade III, un test statistique comparant les populations réunies des patients ayant des cancers de stade II et III sera réalisé. Le regroupement des patients ayant un cancer de stade III et de stade II inclus durant la même période de recrutement , permettra de réaliser un test de Logrank stratifié, bilatéral, avec les hypothèses suivantes: un risque a de 0.05, une puissance de 95%, une DFS à 3 ans de 85% pour les patients présentant un cancer de stade II, et avec un hasard ratio de 1.36 dans chaque groupe.
2ème étape:
En cas de différence significative à la 1ère étape, un test d'interaction entre le traitement et le stade de la maladie sera réalisé avec un risque a de 0.10. Si le test d'interaction est non significatif, la conclusion sera qu'il n'y a aucune raison objective de déclarer que l'effet du traitement est différent entre les deux stades. L'effet dans chaque stade correspondra à l'effet global observé. Si le test d'interaction est significatif, la conclusion sera que l'effet du traitement n'est pas le même dans ces deux populations (stade II et stade III).
3ème étape:
Si le test d'interaction est significatif, il ne sera pas possible de fournir une conclusion globale sur les patients de stades II et III.
Analyse des critères secondaires d'efficacité
L'analyse de la DFS à 3 ans sera également réalisée sur la population per protocol.
Pour les patients de stade II, la DFS à 5 ans et la survie globale à 7 ans seront évaluées sur la population en intention de traiter et la population per protocol.
Les analyses de la DFS et de la survie globale à 5 ans seront réalisées sur la population en intention de traiter et la population per protocol.
EVALUATION DE LA TOLERANCE
Le profil de tolérance des traitements sera évalué sur la population traitée, par analyse de la fréquence et de la nature des événements intercurrents y compris les événements graves, et la prise en charge de ces événements : e.g., réduction des doses / des retards de traitement, mesures palliatives.