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Le cancer du sein
Généralités
Les méthodes thérapeutiques
Les indications thérapeutiques
La chimiothérapie
Les Protocoles en cours
Généralités

1. L’épidémiologie

C’est le cancer le plus fréquent chez les femmes. L’incidence du cancer du sein est de 25000 nouveaux cas par an en France. L’incidence par tranche d’âge augmente progressivement à partir de 35 ans, et atteint son maximum à l’âge de 70 ans. Chez les hommes, les cancers du sein représentent moins de 1% des cancers.

2. L’anatomopathologie (OMS)

Tumeurs épithéliales non infiltrantes :
- carcinome canalaire in situ (CCIS), classé selon son grade et sa forme architecturale prédominante en CCIS micro-papillaire, cribriforme, solide, papillaire, et comédocarcinome
- carcinome lobulaire in situ (CLIS)

Tumeurs épithéliales infiltrantes :
- carcinome canalaire micro-infiltrant
- carcinome canalaire infiltrant
- carcinome canalaire infiltrant, sans ou avec composante intra-canalaire prédominante (>75%)
- carcinome lobulaire infiltrant
- carcinome mucineux (colloïde)
- carcinome médullaire
- carcinome tubuleux
- Maladie de Paget du mamelon
3. La surveillance après traitement
Elle comprend :
- Un examen clinique
à 4 mois, pour évaluer les réactions post-thérapeutiques,
puis tous les 6 mois pendant 5 ans
(Il semble souhaitable de maintenir des consultations plus rapprochées dans le groupe des patientes à haut risque.)
puis tous les ans
- Une mammographie annuelle (rythme plus rapproché parfois nécessaire)

4. La classification (TNM-UICC)

T (tumour)
-Tx: détermination de la tumeur primitive impossible ou non précisée
-T0 : absence de tumeur primitive détectable
-Tis : carcinome in situ (ou pré-invasif),
ou maladie de Paget sans tumeur détectable
-T1 : tumeur < 2 cm
--T1a : < 0,5 cm
--T1b : > 0,5 et < 1 cm
--T1c : > 1 cm et < 2 cm
-T2 : tumeur > 2 cm et < 5 cm
-T3 : tumeur > 5 cm
-T4 : tumeur avec extension à la peau ou à la paroi thoracique, quelle que soit sa taille
--T4a : fixation à la paroi thoracique
--T4b : extension cutanée : oedème, infiltration (comprenant la peau d'orange), ulcération, nodules de perméation cutanés satellites dans le sein tumoral
--T4c : T4 a + b
--T4d : aspect inflammatoire localisé ou diffus

N (node)
Nx: appréciation de l’atteinte ganglionnaire non précisée
N0 : pabsence de ganglion axillaire homolatéral palpable
N1 : ganglions axillaires homolatéraux palpables mobiles
N2 : ganglions axillaires homolatéraux fixés entre eux ou à d'autres structures
N3 : ganglions mammaires internes homolatéraux

M (metastasis)
M0 : absence de métastase à distance cliniquement évidente
M1 : métastases à distance (y compris cutanées en dehors du sein atteint)

GROUPEMENT PAR STADES :
Stade I : T1 N0 M0
Stade IIA : T1 N1 M0
Stade IIB : T2 N0 M0, T2 N1 M0, T3 N0 M0
Stade IIIA : T3 N1 M0, T1-3 N2 M0
Stade IIIB T4 N0-3 M0, T1-4 N3 M0
Stade IV : M1

5. Le pronostic
En cas de métastase viscérale, l’espérance de vie est de l’ordre de 24 mois.
Le pronostic des métastases cutanées, osseuses et pleurales est meilleur que celui des métastases viscérales. En l’absence de métastase à distance, le facteur pronostique prédominant est la mise en évidence (N+) ou non (N-) d’un envahissement ganglionnaire à l’examen histopathologique du curage axillaire.

Principaux facteurs de risque de métastase à distance et de décès lié au cancer: a / Cancer N+:
- nombre de ganglions envahis
- âge jeune (<35 ans)
- classe T et diamètre de la tumeur
- grade histopronostique
- âge élevé (>70 ans)

b / Cancer N-:
- diamètre de la tumeur- âge jeune (<35 ans)
- grade histopronostique
- absence de récepteurs à l’estradiol et à la progestérone

Survie sans récidive à 10 ans :
tumeurs N- : de 70 à 80 %
tumeurs N+ : de 15 à 60 %, selon le stade
Les méthodes thérapeutiques

La chirurgie

  • Chirurgie conservatrice :
    -tumorectomie élargie (exérèse de la tumeur et de 1 à 2 cm de tissu avoisinant) ou
    -quadrantectomie (exérèse de tout un quadrant, y compris les canaux galactophores situés entre la tumeur et le mamelon). L'incision directe en regard de la tumeur permet une exérèse complète et des recoupes en toute sécurité. Le chirurgien doit repérer la tumeur dans les trois dimensions de l'espace, ce qui permet de déterminer où doit porter la résection complémentaire en cas d'atteinte des berges.
  • Mastectomie radicale selon Patey: exérèse de toute la glande mammaire, en conservant les muscles pectoraux.
  • Curage axillaire : il doit emporter les ganglions de niveau I (en dessous du tendon du petit pectoral) et de niveau II (ganglions situés derrière le tendon du petit pectoral), et doit comporter au minimum 10 ganglions.
  • La détection du ganglion sentinelle apparaît comme une technique prometteuse, mais non encore validée.

La radiothérapie

  • Energie-dose-fractionnement
    - Energie : typiquement des photons X de l'accélérateur linéaire, de 6 à 8 MeV
    - Séances de 2 à 2,5 Gy par jour (tous les faisceaux traités le même jour)
    - Dose totale : 45-50 Gy, prescrite selon ICRU au point de référence
  • Volumes cibles (selon indications) :
    - sein en totalité, puis complément de 10-15 Gy dans le volume tumoral initial par photons, électrons ou curiethérapie, respectivement 25 à 30 Gy dans la tumeur primitive quand elle est restée en place
    - paroi thoracique, et parfois complément de 10 Gy par des électrons sur la cicatrice
    - aires ganglionnaires sus- et sous claviculaires; et chaîne mammaire interne le cas échéant

La chimiothérapie



    Médicaments actifs en monothérapie :
    - les anthracyclines: l'adriamycine, l'épirubicine;
    - les taxanes: le docétaxel, le paclitaxel;
    - la vinorelbine;
    - les agents alkylants: le cyclophosphamide, l'ifosfamide;
    - les antimétabolites: le 5FU, le méthotrexate, la capécitabine
    - les alcaloïdes de la pervenche: la vindésine, la vincristine;
    - le cisplatine;
    Les taux de réponse s'échelonnent de 20 à 40%, suivant qu'il s'agit d'une première ou d'une deuxième ligne de chimiothérapie. En général, la durée d'une réponse est d'environ 6 mois.

    L'utilisation de polychimiothérapies de type CMF (cyclophosphamide-méthotrexate-5-fluorouracile), FEC (5-fluorouracile-épirubicine-cyclophosphamide) ou doxorubicine-docétaxel, par exemple, permet un accroissement des taux de réponse à plus de 50%, des taux de réponse complète de l'ordre de 10%, et un allongement de la durée des réponses à plus de 12 mois.

L'hormonothérapie

  • Antioestrogènes : tamoxifène, 20 mg/j
  • Progestatifs de synthèse : acétate de médroxyprogestérone et l'acétate de mégestrol
  • Classe des anti-aromatase, autrefois représentée par l'aminoglutéthimide, actuellement enrichie de composés plus spécifiques (FemaraR, ArimidexR et LentaronR par voie IM).
  • Castration, qui peut être :
    - chirurgicale, par laparotomie ou coelioscopie;
    - radique, en réalisant 12 à 16 Gray en 4 à 8 fractions sur un petit pelvis, après avoir repéré la position des ovaires par échographie;
    - médicale, en utilisant les agonistes de la LH-RH, d'administration mensuelle par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Cette méthode offre pour principal avantage sa réversibilité, qui pourrait être bénéfique en phase adjuvante, où elle est en cours d'investigation.

    L'efficacité des traitements hormonaux est étudiée et quantifiée d'abord en phase métastatique (comme c'est la règle pour une chimiothérapie).
    En général, le taux de réponse à une hormonothérapie de première ligne est de 30 à 35%.
    Chez les femmes ménopausées, le tamoxifène est le traitement de première ligne de référence.
    Les progestatifs de synthèse donnent en première ligne un taux de réponse proche de celui obtenu avec le tamoxifène, avec peut-être une efficacité supérieure sur les localisations osseuses.
    L'efficacité d'un anti-aromatase en première ligne est équivalente ou supérieure à celle du tamoxifène avec un meilleur profil de tolérance.
    Chez les femmes non ménopausées, le taux de réponse d'une castration est d'environ 20 à 40%. La probabilité de réponse diminue pour les patientes de moins de 35 ans (20%).
    La durée moyenne de ces réponses est de 12 mois. Entre 30 à 50% des patientes répondeuses à une première ligne d'hormonothérapie vont répondre en deuxième ligne d'hormonothérapie. En revanche l'échec d'une première ligne d'hormonothérapie laisse prédire un taux de réponse à un traitement de deuxième ligne de moins de 10%.
    En situation adjuvante, seuls le tamoxifène et la castration chirurgicale ou radique ont été largement évalués.

Les indications thérapeutiques

Les indications du traitement loco-régional

- Tumeur du sein résécable d'emblée :
Sont résécables d'emblée les tumeurs classées T1, T2, T3 et N0 ou N1. Il s'agit des tumeurs tumeur limitées au sein, sans atteinte cutanée, sans extension profonde au plan musculaire, sans adénopathie axillaire fixée, sans signe inflammatoire.

La chirurgie est première, sauf si la taille de la tumeur est > à 3-4 cm , unique et non rétromamelonnaire ni multifocale, chez une patiente qui souhaite un traitement conservateur. Dans ce cas une chimiothérapie néoadjuvante peut être envisagée, de même nature que le traitement adjuvant.

LE TRAITEMENT CONSERVATEUR

  • Type: tumorectomie ou quadrantectomie avec curage ganglionnaire
  • Indications: tumeur d'un volume limité relativement à la taille globale du sein (tumeur de moins de 3 ou 4 cm, en général), unique, qui n'atteint pas la plaque rétromamelonnaire, non multifocale, sans atteinte cutanée ni mastite carcinomateuse.
    Quand les marges sont envahies, une réexcision ou, si elle est impossible, mastectomie
    s'imposent. Si la patiente refuse la mastectomie, ou que le risque métastatique est l'emporte sur le risque de récidive locale, une alternative peut être la radiothérapie du sein, avec complément de dose sur le lit tumoral.

    LE TRAITEMENT RADICAL
  • Type: mastectomie radicale selon Patey avec curage axillaire
  • Indications: tous les cas où un traitement conservateur est impossible chez une patiente qui ne le souhaite pas, en particulier celui d'une tumeur multifocale (au moins 2 foyers non situés dans le même quadrant du sein, quelle que soit leur taille), ou qui atteint la plaque rétro-mamelonnaire.

    LA RADIOTHERAPIE
  • radiothérapie du sein (+/- complément de dose sur le lit tumoral) après traitement conservateur
  • Radiothérapie de la paroi thoracique après mastectomie
  • radiothérapie des aires ganglionnaires :
    - N-: radiothérapie de la chaîne mammaire interne en cas de tumeur centrale et/ou interne
    - N+: si envahissement ganglionnaire axillaire : radiothérapie des aires sus- et sous-claviculaire et de la chaîne mammaire interne (+/- du creux axillaire en cas d'envahissement ganglionnaire massif)

    La radiothérapie sera réalisée
    - soit après la chimiothérapie, ou en association avec la chimiothérapie, après les 2 ou 3 premiers cycles,
    - soit après la chirurgie en l'absence de chimiothérapie.

    2. Les tumeurs non résécables ou patientes non opérables d'emblée

    Initialement, les tumeurs classées T4 ou N2 ne sont pas résécables. Il s'agit de tumeurs avec atteinte cutanée, extension profonde au plan musculaire, signes inflammatoires ou adénopathie axillaire fixée.
  • Le traitement non chirurgical est alors premier:
    une chimiothérapie première précède l'intervention chirurgicale, conservatrice ou radicale, sur le sein, dans la mesure où celle-ci est alors possible.
    En l'absence de réponse objective à l'examen histologique, une chimiothérapie post-opératoire de deuxième ligne paraît utile comme traitement adjuvant;
    Une radiothérapie locorégionale, selon les modalités décrites ci dessus ou en association radiothérapie-chimiothérapie, conclut la séquence thérapeutique.

    3. Le cas particulier des carcinomes non infiltrants

    Concernant les carcinomes canalaires in situ (CCIS), la décision thérapeutique est fonction :
    - du type de carcinome
    intracanalaire et du grade nucléaire,
    - de la taille de la lésion,
    - du désir de la patiente.


    CCIS étendu (>4 cm)
    o mastectomie
    o curage ganglionnaire axillaire et mammaire interne optionnel (surtout si comédocarcinome)

    CCIS > 2,5 et <= 4 cm
    o tumorectomie large ou mastectomie simple
    o pas de curage ganglionnaire (optionnel si comédocarcinome)
    o radiothérapie du sein seul à la dose de 50 Gy

    CCIS >= 5 mm et < = 2,5 cm
    o tumorectomie large
    o pas de curage ganglionnaire
    o radiothérapie
    du sein seul à la dose de 50 Gy

    CCIS de moins de 5 mm
    Pas de recommandation
    Option : tumorectomie large et radiothérapie du sein seul à la dose de 50 Gy

    Carcinomes lobulaires in situ
    Pas d'attitude standard recommandée
    Option : tumorectomie large et radiothérapie
    du sein seul à la dose de 50 Gy

    Les indications d'un traitement adjuvant

    1. Cancers N-
    Pour l'indication du traitement adjuvant, les cancers N- subdivisés en 3 groupes à risque, selon la taille de la tumeur (T), le grade histopronostique, la présence (RH+) ou l'absence (RH-) de récepteurs à l'estradiol et à la progestérone, et l'âge de la patiente.


    Risque faible Risque intermédiaire Risque élevé
    T < 1 cm T 1 - 2 cm > 2 cm
    et grade 1 et 1 ou 2 ou grade 2 ou 3
    et RH+ et RH+ ou RH-
    et âge > 35 ans et âge > 35 ans ou âge < 35 ans

    La décision se prend en fonction du statut ménopausique ou non ménopausique de la patiente:
    Patiente N-
    Risque faible Risque intermédiaire Risque élevé
    préménop., RH+ + rien ou tam tam (et/ou castration) chimio. tam +/- chimio.
    préménop., RH- chimiothérapie
    ménop., RH + rien ou tam tam +/- chimio. tam + chimio
    ménop., RH-
    (tam: tamoxifène)
    chimiothérapie

    2. Cancers N +
    Patiente N+
    Traitement
    préménopausée RH+ chimiothérapie+ tamoxifène +/- castration
    préménopausée RH- chimiothérapie
    ménopausée RH+ tamoxifène + chimiothérapie
    ménopausée RH- chimiothérapie

    Tamoxifène: 20 mg/jour pendant 5 ans

    Exemple de chimiothérapieadjuvante habituelle en Europe: FEC 60 ou FEC 100, selon l’âge et le statut N +/-

    Si N- à haut risque FEC 60 J1=J22 6 cures
    ou 1à3 N+ et âge > 50 ans
    ou >3 N+ et âge > 65 ans
    Si N+ et âge < 50 ans FEC 100 J1=J22 6 cures
    ou >3 N+ et âge < 65 ans

    Les taxanes et l’herceptine sont en cours d’évaluation

    3. L’efficacité des traitements adjuvants des cancers du sein
    L’hormonothérapie adjuvantepermet de réduire le risque relatif de récidive et de décès. Le bénéfice obtenu avec le tamoxifène augmente avec le taux de récepteurs hormonaux sur la tumeur et avec la durée du traitement. La réduction du risque est proportionnellement équivalente dans les cancers N- et N+, mais elle est plus importante en cas d’envahissement ganglionnaire. Les bénéfices sont indépendants de l’âge et du statut ménopausique de la patiente. De plus le tamoxifène permet la réduction de 50% du risque de cancer du sein controlatéral. En revanche il augmente d’un facteur 2 à 4 le risque de cancer de l’endomètre.

    De même, il est établi qu’une chimiothérapieadjuvante réduit les risques de rechute et de décès. La réduction du risque de décès est de 27% pour les patientes de moins de 50 ans et de 11% pour celles de 50-70 ans. La réduction du risque est proportionnellement équivalente pour les patientes N- et N+, sa valeur absolue est plus importante en cas d’envahissement ganglionnaire. Pour les femmes de moins de 50 ans, le gain absolu en survie globale à 10 ans est de 7% pour les patientes N- (78 contre 71% ) et de 11% pour les patientes N+ (53% contre 42%). Pour les femmes de 50-70 ans ce gain est seulement de 2% pour les patientes N- (69 contre 67% ) et de 3% pour les patientes N+ (49% contre 46%). En ce qui concerne la nature de la chimiothérapie, il n'y a pas de différence entre les traitements courts (de 4 à 6 cycles) et les traitements prolongés (médiane 16 mois). Le traitement le plus largement utilisé a été le CMF. L’intérêt des antracyclines est limité, mais paraît néanmoins bien réel.

    Les données concernant la place de l’association chimiothérapie-hormonothérapie sont encore trop préliminaires.

    B. La stratégie thérapeutique au stade métastatique

    1. Le traitement palliatif par voie générale
    Les facteurs prédictifs de l'hormonosensibilité sont les suivants :
    - patiente ménopausée
    - présence de récepteurs hormonaux sur la tumeur
    - métastasesde localisations non viscérales (os, peau et ganglions) - intervalle libre prolongé entre la tumeur initiale et la rechute métastatique Le traitement hormonal est le plus souvent poursuivi jusqu’à progression de la maladie. Après échec du traitement hormonal de première ligne, un traitement de deuxième ligne, voire de troisième ligne pourra être proposé, d’autant plus que la réponse au traitement antérieur a été de bonne qualité.
    Une chimiothérapiepeut se proposer d’emblée ou après échec d’une hormonothérapie. La durée optimale d’une chimiothérapiepalliative n’a pas été clairement établie. Au moment de la progression tumorale, d’autres lignes de chimiothérapiepourront s’enchaîner d’autant plus dans la mesure où l’état général de la patiente le permet.

    2. Les traitements locaux à un stade métastatique
    La chirurgie pourra encore avoir une visée curative en cas de métastase unique.
    La radiothérapiepalliative à visée antalgiqueest très utile en cas de métastasesosseuse. En cas de métastasescerébrales, la radiothérapiede l’encéphale est légitime si l’évolution extracérébrale de la maladie estt plus ou moins jugulée.
La chimiothérapie

1. En situation adjuvante

FEC 60 5FU : 500 mg/m2 J1=J22
Cyclophosphamide : 500 mg/m2
épirubicine : 60 mg/m2
FEC 100 5FU : 500 mg/m2 J1=J22
Cyclophosphamide : 500 mg/m2
épirubicine : 100 mg/m2
Si CI aux anthracyclines :
CMF Cyclophosphamide :100 mg/m2 PO
METHO : 40 mg/m2
5FU : 600 mg/m2
J1 à J14 J1=J22

2. En situation métastatique

FEC , CMF , FNC cf supra FUN FU : 750 mg/m² 24 h J1 à J5 J1 = J22
vinorelbine : 30 mg/m² J1 et J5
DOCETAXEL taxotère ®: 100 mg/m² J1 J1 = J22
PACLITAXEL taxol ®: 175 mg/m² 3 h J1 J1= J 22
LV5FU simplifié

FOL : 200 mg/m² 2 h JI
5FU : 400 mg/m² 10 min J1
5FU : 2400-3000 mg/m² 46h J1 à J2
TAX-VINORELBINE vinorelbine ®: 20 mg/m² J1 et J 5
taxotère® : 85 mg/m² J1
J1 = J22
TXT-ADRIMYCINE
taxotère® : 75 mg/m² J1 J1 = J22
adriamycine: 50 mg/m² J1
VP16-IFOSFAMIDE
VP16 : 100 mg/m2 J1 J2 J3 J1 = J22
ifosfamide 1500 mg/m² J1 J2 J3



Les Protocoles en cours

1. En situation métastatique

PROTOCOLE chimiothérapie des Femmes Agées
Responsables Dr Carola et Dr Mabro

2. En situation adjuvante

BCIRG 005 : Etude de phase III randomisée comparant : l’association docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) versus doxorubicine et cyclophosphamide suivi par docétaxel (AC ® T) comme traitement adjuvant de cancer du sein opérable chez des patientes HER2NEU négative N+. Coordonnateur GERCOR : J Gligorov

BCIRG 006 : Essai multicentrique de phase III randomisé comparant l’administration de doxorubicine et de cyclophosphamide suivi de docétaxel (AC ® T) versus l’administration de doxorubicine et de cyclophosphamide suivi de docétaxel et trastuzumab (AC ® TH) l’administration de docétaxel en association avec un sel de platine et trastuzumab (TCH) en situation adjuvante chez des patientes N+ ou N- à haut risque présentant un cancer du sein opérable HER2NEU positive. Coordonnateur GERCOR : J Gligorov.
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